2019年初级药师考试相关专业知识考点：液体制剂之表面活性剂

表面活性剂

（一）表面活性剂的概念与特点

具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质称为表面活性剂。

表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是解离的离子，也可以是不解离的亲水基团。

极性基团可以是羧酸及其盐、磺酸及其盐、硫酸酯及其可溶性盐、磷酸酯基、氨基或氨基及它们的盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸类(R-COO-)表面活性剂，其结构中的脂肪酸碳链(R-)为亲油基团，解离的脂肪酸根(COO-)为亲水基团。表面活性剂具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等作用，这是与一般表面活性物质的重要区别。

（二）表面活性剂的分类

根据分子组成的特点和极性基团的解离性质，将表面活性剂分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂所带电荷，又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。

1.阴离子表面活性剂 　这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。

(1)高级脂肪酸盐：系肥皂类，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。可分碱金属皂(一价皂)、碱土金属皂(二价皂)和有机胺皂(三乙醇胺皂)等。一般只用于外用制剂。

(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油。高级脂肪醇硫酸酯类常用的是十二烷基硫酸钠(SDS，又称月桂硫酸钠，SLS)、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等。主要用做外用软膏的乳化剂，有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。

(3)磺酸化物：系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠(阿洛索-OT)、十二烷基苯磺酸钠等，后者为目前广泛应用的洗涤剂。

2.阳离子表面活性剂 　这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，所以也称为季铵化物，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵和苯扎溴铵等。

3.两性离子表面活性剂

(1)卵磷脂：卵磷脂是天然的两性离子表面活性剂。其主要来源是大豆和蛋黄，根据来源不同，又可称豆磷脂或蛋磷脂。

(2)氨基酸型和甜菜碱型

4.非离子表面活性剂　 这类表面活性剂在水中不解离，分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，它们以酯键或醚键与亲水基团结合，品种很多，广泛用于外用、口服制剂和注射剂，个别品种也用于静脉注射剂。

(1)脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯等。其表面活性较弱，HLB为3～4，主要用做W/O型辅助乳化剂。

(2)多元醇型

1)蔗糖脂肪酸酯：蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂，主要用做水包油型乳化剂、分散剂。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用作阻滞剂。

2)脂肪酸山梨坦：是失水山梨醇脂肪酸酯，是由山梨醇及其单酐和二酐与脂肪酸反应而成的酯类化合物的混合物，商品名为司盘(spans)。

司盘类HLB值为1.8～3.8，是常用的油包水型乳化剂。

3)聚山梨酯：是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，是由失水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的亲水性化合物。商品名为吐温(tweens)，聚山梨酯是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

（3）聚氧乙烯型

1)聚氧乙烯脂肪酸酯：系由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯，商品有卖泽(myrij)。为水包油型乳化剂。

2)聚氧乙烯脂肪醇醚：系由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚，商品有苄泽(brij)常用做增溶剂及O/W型乳化剂。

3)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(pluronic)。Poloxamer 188(pluronic F68)作为一种水包油型乳化剂，是目前用于静脉乳剂的极少数合成乳化剂之一，用本品制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。

（三）表面活性剂的基本性质和应用

1.临界胶束浓度　表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)，在CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量和表面活性剂的总浓度几乎成正比。

2.亲水亲油平衡值

(1)HLB值的概念：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophile balance，HLB)。完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20，既有碳氢链又有氧乙烯链的表面活性剂的HLB值则介于两者之间。

表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系，HLB值在3～6的表面活性剂，适合用做W/O型乳化剂;HLB值在8～18的表面活性剂，适合用做O/W型乳化剂。作为增溶剂的HLB值在13～18，作为润湿剂的HLB值在7～9等。

(2)HLB值的计算：非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，例如简单的两组分非离子表面活性剂体系的HLB值可计算如下：

如，用45%司盘60(HLB=4.7)和55%吐温60(HLB=14.9)组成的混合表面活性剂的HLB值为10.31。但上式不能用于混合离子型表面活性剂HLB值的计算。

3.表面活性剂的增溶作用

(1)胶束增溶：表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。例如甲酚在水中的溶解度仅2%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%。0.025%吐温可使非洛地平的溶解度增加10倍。

胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。

(2)温度对增溶的影响：温度对增溶存在三方面的影响：①影响胶束的形成;②影响增溶质的溶解;③影响表面活性剂的溶解度。对于离子型表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。

1)Krafft点：是离子表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限。

2)起昙与昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，这种因加热聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液而发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点。

(3)表面活性剂增溶作用的应用

1)解离型药物的增溶：当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。

对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大程度的增溶;对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶;作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。

2)多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。在实际增溶时，增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。

3)抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。

4)表面活性剂的其他应用：表面活性剂除用于增溶外，还常用做乳化剂、润湿剂和助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂等。

(4)表面活性剂的复配：表面活性剂相互间或与其他化合物的配合使用称为复配，在表面活性剂的增溶应用中，如果能够选择适宜的配伍，可以大大增加增溶能力，减少表面活性剂用量。

1)与中性无机盐：当溶液中存在大量Ca2+、Mg2+等多价反离子时，可能降低阴离子表面活性剂的溶解度，产生盐析现象。无机盐对非离子表面活性剂的影响较小，但在高浓度时(>0.1mol/L)可破坏表面活性剂聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。

2)与有机添加剂的配伍：脂肪醇与表面活性剂分子形成混合胶束，烃核的体积增大，对碳氢化合物的增溶量增加，一般以碳原子在12以下的脂肪醇有较好效果。

3)与水溶性高分子的配伍：明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚维酮等水溶性高分子对表面活性剂分子有吸附作用，减少溶液中游离表面活性剂分子数量，临界胶束浓度因此升高。

（四）表面活性剂的生物学性质

1.表面活性剂对药物吸收的影响　如果药物系被增溶在胶束内，药物从胶束中扩散的速度和程度及胶束与胃肠生物膜融合的难易程度具有重要影响。如果药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠黏膜融合，则增加吸收。

2.表面活性剂与蛋白质的相互作用　表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。

3.表面活性剂的毒性　一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。

表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低。

4.表面活性剂的刺激性　虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害。