2021年初级药师《药物化学》章节辅导：心血管系统药物

第八节　心血管系统药物

　　心血管系统药物包括调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药、强心药。

　　一、调血脂药

　　调血脂药又称抗动脉硬化药 。

　　血浆中的脂质组成复杂，与血浆中脂蛋白结合而形成极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)而存在。

　　血中过量脂质的存在称高脂血症，人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL有利于预防动脉粥样硬化。

　　1.分类

　　调血脂药目前主要是针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢 而发挥作用。可分为四类：苯氧乙酸及其类似物;烟酸类;羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂;其他类。

　　2.苯氧乙酸类构效关系 ：分为芳基和脂肪酸 两部分。

　　(1)羧基 或易于水解的烷氧羰基 是活性必要条件。

　　(2)脂肪酸部分的季碳原子并非必需 。

　　(3)芳基保证亲脂性 ，并能与蛋白质链某些部分互补，增加苯基数目，活性有增强的趋势。

　　(4)苯环对位有氯 取代多见，但对位氯可能并不重要 。

　　(5)芳环对位的其他取代基，特别是环烷基 ，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。

　　(6)在α-碳原子上再引入其他芳基或芳氧基 得到的化合物也能显著降低甘油三酯的水平。

　　(7)以硫 取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。含硫类似物较含氧类似物更好。

　　3.HMG-CoA还原酶抑制剂

　　竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶 ，从而降低内源性合成胆固醇的水平，选择性 强，疗效确切。

　　显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆固醇形式从有害到无害，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。

　　洛伐他汀第一个投放市场 ，分离自土曲霉培养液 ，现已人工合成，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，能明显降低冠心病发病率和死亡率。

　　辛伐他汀 的结构与洛伐他汀相似，均为前体药物 ，须在体内(主要在肝脏)水解转化为β-羟基酸后显效。

　　普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等 。

　　4.贝特类 ：代表药物非诺贝特 等。

　　5.重点药物

　　吉非贝齐

　　又名吉非罗齐 。

　　非卤代的苯氧戊酸 衍生物，能显著降低甘油三酯和总胆固醇水平，其特点是降低VLDL，提高HDL，但对LDL影响较小，用于ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症的治疗。

　　口服后胃肠道吸收良好。

　　洛伐他汀

　　无活性前药 ，在体内被水解成开链的β-羟基酸衍生物而发挥作用。可抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体的合成。主要作用部位肝脏，降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

　　本品口服吸收良好，与食物同服可增加吸收 ，本品在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物。

　　临床主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 。

　　二、抗心绞痛药

　　(一)抗心绞痛药的分类

　　心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧 引起，是冠心病的常见症状 。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。抗心绞痛药按结构可分为三类：硝酸酯和亚硝酸酯类，钙拮抗剂和β-受体拮抗剂。

　　1.亚硝酸酯类

　　硝酸酯和亚硝酸酯是最早应用于临床 的抗心绞痛药。主要有硝酸甘油和硝酸异山梨酯等。

　　硝酸酯类易经黏膜或皮肤吸收 ，口服吸收较好。但肝脏首过效应强，血药浓度极低。但是单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度可达100% 。

　　主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄。

　　2.钙拮抗剂(Ca-A)：钙通道阻滞剂，抑制钙内流 ，发挥扩张血管、解除痉挛的作用，同时能减弱心肌收缩力和心率，降低心肌需氧量，适用于各型心绞痛的治疗。

　　(1)分类

　　1)二氢吡啶类：硝苯地平 、尼索地平和尼莫地平等。

　　2)芳烷基胺类：维拉帕米，左旋体是室上性心动过速患者的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。

　　3)苯硫氮卓类：地尔硫卓。

　　4)二苯哌嗪类：氟桂利嗪和桂利嗪等。

　　(2)二氢吡啶(DHP)类钙拮抗剂及其构效关系

　　二氢吡啶类是目前临床特异性最高、作用最强 的一类Ca-A。

　　主要有硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和尼索地平等。

　　(2)二氢吡啶(DHP)类钙拮抗剂及其构效关系

　　①1，4-二氢吡啶环是必需结构 ，氮无取代时活性最 佳;

　　②2，6-位取代基应为低级烷烃 ;

　　③3，5-位取代基应为酯基 ;

　　④C4为手性 时，有立体选择作用;

　　⑤4位的取代苯基以邻、间位取代为宜 。

　　(二)重点药物

　　硝苯地平

　　又名硝苯吡啶、心痛定。

　　本品遇光极不稳定 ，发生光催化的歧化反应 ，生成硝基吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物，应避光 。

　　本品有较低的首过效应，口服吸收好，作用比硝酸甘油强20倍 。体内代谢物均无活性，80%由肾脏排出。

　　临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，对顽固性、重度高血压也有疗效。

　　尼群地平

　　本品遇光会生成硝基或亚硝基吡啶衍生物，须避光 保存，避免发生歧化反应。

　　尼群地平的4位碳原子具有手性，临床用外消旋体 。

　　本品为钙离子通道阻滞剂。可降低总外周阻力，使血压下降，降压作用温和而持久 。

　　临床适应于治疗冠心病及高血压，也可用于治疗充血性心力衰竭。

　　盐酸地尔硫 卓，又名硫氮 卓酮 。

　　本品分子中有两个手性碳，具有4个光学异构体 ，其中以2S-顺式异构体活性最高 ，临床仅用此异构体。

　　高选择性 的钙离子通道阻滞剂，具扩张血管作用，特别是对大冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张作用。

　　临床用于治疗冠心病中各型心绞痛，也有减缓心率的作用。长期服用对预防心血管意外病症的发生有效，无耐药性或明显副作用。

　　硝酸异山梨酯

　　又名消心痛。

　　本品在受到撞击和高热时有爆炸 的危险，在储存和运输时须加以注意。

　　本品有冠脉扩张作用，是一长效抗心绞痛药 。临床用于心绞痛、冠状循环功能不全和心肌梗死等病的预防 。

　　三、抗高血压药

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