2019年初级药师考试相关专业知识考点：灭菌与无菌制剂之注射剂

注射剂(小容量注射剂)

(一)注射剂的分类和给药途径

注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末或浓溶液等类型。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应用最广泛的剂型之一。

1.注射剂的分类

(1)溶液型：包括水溶液和油溶液，如安乃近注射液、二巯丙醇注射液等。

(2)混悬型：水难溶性或要求延效给药的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松注射液、鱼精蛋白胰岛素注射液、喜树碱静脉注射液等。

(3)乳剂型：水不溶性药物，根据需要可制成乳剂型注射液，如静脉营养脂肪乳注射液等。

(4)注射用无菌粉末：亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，如青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类粉针剂等。

2.注射剂的给药途径

(1)皮内注射：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。

(2)皮下注射：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般用量为1～2ml。皮下注射剂主要是水溶液。

(3)肌内注射：注射于肌肉组织中，一次剂量为1～5ml。注射油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，且乳浊液有一定的淋巴靶向性。

(4)静脉注射：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射。

(5)脊椎腔注射：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不得超过10ml。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH在5.0～8.0之间，注入时应缓慢。

(6)动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。

(7)其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。

(二)注射剂的特点和一般质量要求

1.注射剂的特点　药效迅速、作用可靠;可用于不宜口服的药物;发挥局部定位作用;注射给药不方便且注射时疼痛;制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。

2.注射剂的一般质量要求　无菌;无热原;不得有肉眼可见的浑浊或异物;不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全;渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性;pH要求与血液相等或接近(血液pH约7.4)，一般控制在4～9的范围内;要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效;降压物质必须符合规定，确保安全。

（三）注射剂的处方组分

1.注射用原料　

2.注射用溶剂

(1)注射用水①注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，故又称重蒸馏水②灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水;③纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、电渗析法及反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。

(2)注射用油：《中国药典》规定注射用油的质量要求为：无异臭，无酸败味;色泽不得深于黄色6号标准比色液;在10℃时应保持澄明;碘值为79～128;皂化值为185～200;酸值不得大于0.56。常用的有：植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯;

其他注射用非水溶剂有丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇等，由于能与水混溶，一般可与水混合使用，以增加药物的溶解度或稳定性。

3.注射剂主要附加剂　 附加剂在注射剂中的主要作用是：①增加药物的理化稳定性;②增加主药的溶解度;③抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意;④减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射剂常用附加剂主要有：pH和等渗调节剂、增溶剂、局部麻醉剂、抑菌剂、抗氧化剂等。

4.注射剂的等渗与等张调节　等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念;等张溶液系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。常用渗透压调整的方法有：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。

（1）冰点降低数据法 ：一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到-0.52℃，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下式计算。

式中，W为配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的量(%，g/ml)，a为未经调整的药物溶液的冰点下降度数，b为等渗调节剂溶液的冰点下降度数。

例1.配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。

已知：2%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度(a)为0.12×2=0.24℃。

1%氯化钠溶液的冰点下降度(b)为0.58℃，代入上式得：

即，配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml需加入氯化钠0.48g。

（2）氯化钠等渗当量法： 是指与1g药物呈等渗的氯化钠的质量。等渗调节剂的用量可用下式计算。

W=0.9%V-EX

式中，W为配制等渗溶液需加入的氯化钠的量(g)，V为配制溶液的体积(ml)，E为1g药物的氯化钠等渗当量，X为溶液中药物的量(g)。

例2.配制2%盐酸麻黄碱注射液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖。

已知：1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18。

设：采用氯化钠调节盐酸麻黄碱溶液等渗，需加入的氯化钠量为X;采用葡萄糖调节盐酸麻黄碱溶液等渗，需加入的葡萄糖量为Y。

W=0.9%×200-0.28×(2%×200)=0.68(G)

（3）等张调节： 等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。

(四)注射剂的工艺流程

注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。

(五)注射用水的质量要求及其制备

1.注射用水的质量要求　注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。其质量要求在《中国药典》中有严格规定，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12小时内使用。

2.注射用水的制备

(1)原水处理：原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。

1)离子交换法：本法利用离子交换树脂可以除去绝大部分阴、阳离子。

2)电渗析法：当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它可不用酸碱处理，故较离子交换法经济。

3)反渗透法：国内目前主要用于原水处理。

(2)蒸馏法：本法是制备注射用水最经典的方法，主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。

(六)热原

热原是微生物的代谢产物，注射后能引起人体体温异常升高的物质。热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分，因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖。 脂多糖组成因菌种不同而不同。

1.热原的性质

(1)耐热性

(2)过滤性

(3)水溶性

(4)不挥发性

(5)其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂(如去氧胆酸钠)也能使之失活。

2.热原的主要污染途径

(1)注射用水：是热原污染的主要来源

(2)原辅料

(3)容器、用具、管道与设备等

(4)制备过程与生产环境

(5)输液器具

3.热原的去除方法

（1）高温法 ：凡能经受高温加热处理的容器与用具在洗净后，于250℃加热30分钟以上，可破坏热原。

（2）酸碱法： 玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理。

（3）吸附法： 注射液常用优质针剂用活性炭处理，用量为0.05%～0.5%(W/V)。

（4）离子交换法

（5）凝胶过滤法

（6）反渗透法

（7）超滤法

（8）其他方法

(七)注射剂的制备与质量检查

注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。

1.原辅料的准备

2.注射容器的处理

(1)安瓿的种类和式样

(2)安瓿的质量与注射剂稳定性的关系

(3)安瓿的检查

(4)安瓿的切割与圆口

(5)安瓿的洗涤

(6)安瓿的干燥与灭菌

3.注射液的配制与过滤

(1)注射液的配制：分为浓配法和稀配法两种

(2)注射液的过滤：

1)一般漏斗类。

2)垂熔玻璃滤器

3)砂滤棒

4)板框式压滤机：在注射剂生产中，多用于预滤用。

5)微孔滤膜过滤器：以微孔滤膜作过滤介质的过滤装置。对不耐热的产品，可用0.3μm或0.22μm的滤膜作无菌过滤，如胰岛素。

4.注射液的灌封　滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。

5.注射液的灭菌与检漏

(1)灭菌：除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。在避菌条件较好的情况下生产可采用流通蒸气灭菌，1～5ml安瓿多采用流通蒸气100℃、30分钟;10～20ml安瓿常用100℃、45分钟灭菌。要求按灭菌效果F₀ 大于8进行验证。

(2)检漏

6.注射剂的质量检查

(1)澄明度检查。

(2)热原检查：家兔法和鲎试验法，目前各国药典法定的方法仍为家兔法。

(3)无菌检查。

(4)其他检查：有的尚需进行装量检查、有关物质检查、降压物质检查、异常毒性检查、pH测定、刺激性、过敏试验及抽针试验等。

(八)典型注射剂处方与制备工艺分析

1.维生素C注射液　维生素C又称抗坏血酸，临床上用于预防及治疗维生素C缺乏病，并用于出血性疾病，鼻、肺、肾、子宫及其他器官的出血。肌内注射或静脉注射，一次0.1～0.25g，一日0.25～0.5g。

(1)处方

维生素C　　　　　 （主药）　 　 　104g

依地酸二钠　　 (络合剂 )　　　0.05g

碳酸氢钠　　　(pH调节剂 ) 　　 49.0g

亚硫酸氢钠　　　（抗氧剂） 　　　2.Og

注射用水　　　　　 加至　　 　　 1000ml

(2)制备工艺：在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15分钟灭菌。

(3)处方及工艺分析：①维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠(或碳酸钠)调节PH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。②本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原料和碳酸氢钠，是影响维生素C注射液质量的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧化剂(亚硫酸氢钠)、金属离子络合剂及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。

但实验表明，抗氧化剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用显著。③本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸气30分钟灭菌，含量降低3%;而100℃流通蒸气15分钟灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸气15分钟灭菌为宜。

2.维生素B2注射液　 本品为维生素类药，参与体内生物氧化作用，用于预防和治疗口角炎、舌炎、结膜炎、脂溢性皮炎等维生素B2缺乏症。

(1)处方

维生素B2　　　　　　　　（主药） 　　　　　　　　2.575g

烟酰胺　　　　　　　　（助溶剂） 　　　　　　　　77.25g

乌拉坦　　　　　　　　（局麻剂） 　 　　　　　　38.625g

苯甲醇　　　　　　　　（抑菌剂） 　　　　　　　　7.5ml

注射用水　　　　　　　　加至 　　　　　　　　　　1000ml

(2)制备工艺：将维生素B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15分钟，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80～90℃，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温20～30分钟，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，用0.1mol/L的HCl调节pH至5.5～6.0，调整体积至1000ml，然后在10℃以下放置8小时，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸气灭菌15分钟即可。

(3)处方及制备工艺分析：①维生素B2在水中溶解度小，0.5%的浓度已为过饱和溶液，所以必须加入大量的烟酰胺作为助溶剂。此外，还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。如10%的PEG 600以及10%的甘露醇能增加其溶解度。②维生素B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2的水解和光解作用。

本品还可制成长效混悬注射剂，如加2%的单硬脂酸铝制成的维生素B2混悬注射剂，一次注射150mg，能维持疗效45天，而注射同剂量的水性注射剂只能维持药效4～5天。

3.柴胡注射液　本品为柴胡挥发油的灭菌溶液，用于流行性感冒的解热止痛。

(1)处方

北柴胡　　　　　（主药） 　 　　　　1000g

氯化钠　　　　　（等渗调节剂） 　　8.5g

吐温80　　　　 （增溶剂） 　　　　10ml

注射用水　　　　 加至　 　　　　　1000ml

(2)制备工艺：取柴胡(饮片或粗粉)1000g加10倍量的水，加热回流6小时后蒸馏，收集初蒸馏液6000ml后，重蒸馏至1000ml。含量测定(276nm处光密度为0.8)后，加氯化钠和吐温80，使全部溶解，过滤、灌封，100℃灭菌30分钟即得。

(3)处方及其工艺分析：①本品所用原料为伞形科柴胡属植物;②柴胡根及果实中含微量挥发油并含脂肪酸约2%，挥发油为柴胡醇;③柴胡中挥发油用一般蒸馏法很难提尽，故先加热回流6小时后二次蒸馏，使得组织细胞中的挥发油在沸腾状态下溶于水中，提高了含量。重蒸馏后的残液还可套用于下批药材;④吐温80为非离子型表面活性剂，对挥发油的增溶效果并不强，可用丙二醇代替;

⑤也可以将柴胡重蒸馏后的蒸馏液用乙醚抽提，乙醚液经无水硫酸钠脱水后，回收乙醚，得到柴胡油，将柴胡油溶于注射用油重配成4%的柴胡油注射液。