2019年初级药师考试相关专业知识章节绪论之制剂设计的基础

制剂设计的基础

1.给药途径和剂型的确定　药物制剂的设计目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要。适宜的剂型和制剂，对发挥药效、减少药物毒副作用、方便应用具有重要意义。不同的给药途径对制剂的要求也不同。

(1)口服给药：口服给药是指通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环，以全身治疗为目的的给药方式。口服剂型设计时一般要求：

①在胃肠道内吸收良好，良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证;②避免胃肠道的刺激作用;③克服首过效应;④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法;⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。

(2)注射给药：注射给药途径有皮下、肌内、血管内注射等。为了提高局部药物浓度等尚可在脊髓腔、关节腔、腹腔、眼内、颅内等组织或腔道内注射。注射给药的特点一般是起效快，可迅速地通过体循环将药物运送至全身各处，发挥药理作用。尤其适用于急救或快速给药的情况或无法采用其他方式给药的情况。注射给药的缺点是患者的顺应性较差，在多数情况下不仅有疼痛感或不适感，而且需医护人员的帮助，另外注射给药后，药物瞬间到达体内，产生的血药浓度高峰，有可能超过其治疗窗，造成毒副作用。

(3)皮肤或黏膜部位给药：皮肤给药首先要求制剂与皮肤有良好亲和性、铺展性或黏着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物的摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。

应用于眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等黏膜或腔道部位的药物，可起局部或全身治疗作用。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。

(4)药物的理化性质及给药途径和剂型的确定：在进行药物的制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。

1)溶解度：对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素。

2)稳定性：进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。如遇稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型可加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。

2.制剂设计的基本原则

(1)安全性：药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性，降低刺激性或毒副作用。

(2)有效性：有效性是药品的前提，尽管化学原料药物被认为是药品中发挥疗效的最主要因素，但其作用往往受到剂型因素的限制。药物制剂的设计应增强药物治疗的有效性，至少不能减弱药物的效果。

(3)可控性：药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控，这也是药物制剂在审批过程中的基本要求之一。

(4)稳定性：药物制剂的设计应使药物具有足够的稳定性。稳定性也是有效性和安全性的保证。药物制剂的稳定性包括物理、化学和生物学稳定性。

(5)顺应性：顺应性指患者或医护人员对所用药物的接受程度。难以为患者所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。

此外，制剂设计时还应考虑降低成本，简化制备工艺。

3.制剂的剂型与药物吸收

(1)固体制剂与药物吸收：固体制剂最常见的给药途径是口服，另外可用于各种腔道给药。在体内一般须经崩解、分散、溶出过程，才可以被生物膜吸收。固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收与药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。一般当药物溶出或释放速率足够快时，跨膜转运是药物吸收的限速过程，但当药物的溶出或释放速率较慢时，溶出或释放可能成为药物吸收的限速过程。

根据溶出速率快慢排列为：包衣片<片剂<胶囊剂<散剂。

固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响，片剂中崩解剂、黏合剂、填充剂的种类与用量是影响崩解的主要因素，其他因素如润滑剂的用量、片剂的硬度等亦会影响崩解。对于难溶性药物的溶出，添加一定量的润湿剂或增溶剂，如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等将会大大促进药物的溶出。

(2)液体制剂与吸收：液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚至没有溶出过程，因此药物的吸收相对较快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环;肌内注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速;对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。

混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，粒子越小，药物的溶出越快，吸收也越快，但这种制剂的吸收一般比溶液剂慢。

(3)皮肤、黏膜给药与吸收：

油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。

分子量不宜超过1000

破损的皮肤或去除角质层的皮肤，角质层较薄的部位，吸收较快。肺泡表面药物的吸收迅速，远远大于透皮吸收。

4.制剂的评价与生物利用度

(1)毒理学评价：新制剂应进行毒理学研究，包括急性、慢性毒性，有时还要进行致畸、致突变等实验。局部用药刺激性试验。大输液进行刺激性试验、过敏试验、溶血试验及热原检查。

(2)药效学评价：根据新制剂的适应证进行相应的药理学评价。以证明该制剂有效，临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料替代。

(3)药物动力学与生物利用度：一般单纯改变剂型的制剂要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。对于控、缓释制剂，《中国药典》2010年版规定应在临床前动物体内与普通制剂单次和多次给药进行比较。