2021年初级药师《药物化学》章节辅导：镇痛药

第五节　镇痛药

　　一、镇痛药概述

　　1.镇痛药的分类

　　镇痛药按来源 不同可分为四类：天然生物碱类、半合成镇痛药、合成镇痛药和内源性多肽类。

　　2.镇痛药的结构特点

　　吗啡镇痛，主要通过与体内具有三维立体结构的阿片受体结合 并产生相互作用。吗啡及其合成代用品具有共同的药效构象 ，并依此提出了阿片受体模型：

　　(1)平坦的芳环结构 ，与受体平坦区通过范德华力 作用。

　　(2)碱性中心 ，能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。

　　(3)凹槽部位 ，哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的空穴相适应。

　　二、天然生物碱类

　　天然生物碱主要指从罂粟果 的果浆中分离得到的一种阿片生物碱，即吗啡 。作为一种强效镇痛药 ，具有优良的镇痛、镇咳、催眠等功效。

　　盐酸吗啡

　　结构中有5 个手性碳原子，故具有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体 。

　　本品因结构中含有酚羟基和叔氮原子，显酸碱两性 。

　　结构中含有酚羟基 ，在空气中放置或遇日光可被氧化 ，生成伪吗啡（双吗啡） 和N-氧化吗啡 ，而使其毒性加大。

　　吗啡与盐酸或磷酸等溶液共热，可脱水，经分子重排，生成阿朴吗啡 。阿朴吗啡对呕吐中枢有很强的兴奋作用，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。

　　本品经体内代谢，除生成少量较吗啡活性低、毒性大的去甲吗啡外，大部分在体内与硫酸或葡萄糖醛酸结合后随尿排出。

　　吗啡为μ受体强效激动剂 ，镇痛作用强，但对中枢神经系统有抑制 作用。具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动作用，主要用作镇痛药 ，还可作麻醉辅助药 。

　　本品连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性 ，并有呼吸抑制等副作用，禁忌持续用药。

　　构效关系：17位的叔胺氮原子 是影响镇痛活性的关键基团。修饰3－位酚羟基、6－位醇羟基以及7～8位双键 得到的化合物，镇痛作用与成瘾性相平行。

　　三、合成镇痛药

　　吗啡的最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢 的副作用。

　　盐酸哌替啶

　　又名度冷丁 。

　　本品为苯基哌啶类 的第 一个合成镇痛药 ，结构含有苯环和哌啶 环。含有酯键 ，但由于苯环的空间位阻效应，水解缓慢，水溶液短时间煮沸不致分解。

　　本品能透过胎盘，故孕期和哺乳期妇女不宜使用 。

　　本品为μ受体激动剂 ，用于创伤、术后和癌症晚期等引起的剧烈疼痛，亦可麻醉前给药起镇静作用，有成瘾性，但较吗啡弱，不宜长期使用。

　　盐酸美沙酮

　　又名盐酸美散痛。

　　本品有旋光性，仅左旋体有效 ，临床用其外消旋体 。

　　本品为μ受体激动剂 ，可以口服，作用时间长，其镇痛作用为吗啡的2～3倍，适用于各种剧烈疼痛的治疗，但常用有成瘾性，毒性较大。有效剂量与中毒量较接近，安全性小 。

　　分子中含有氨基酮 结构，临床主要用于吗啡、海洛因成瘾者的脱毒治疗 。

　　四、半合成镇痛药

　　对吗啡进行结构修饰合成出一系列半合成衍生物 ：

　　将3-羟基甲基化得可待因 ，有镇痛作用和镇咳作用;

　　将3，6位两个羟基均乙酰化后制得海洛因 ，成瘾性大，列为禁用的毒品;

　　将N－甲基换成烯丙基 可成为吗啡类镇痛药的拮抗剂，且无成瘾性，可作吗啡中毒的解救药，如纳洛酮等 。

　　磷酸可待因

　　又名甲基吗啡 。

　　本品分子中无游离酚羟基，比吗啡稳定，但遇光逐渐变质，需避光 保存。

　　本品口服易吸收，主要在肝脏代谢，有10%可待因脱甲基转变为吗啡 而发挥镇咳、镇痛作用。

　　本品为弱的μ受体激动剂 ，镇痛作用比吗啡弱，临床上用于中等疼痛的止痛 。可待因多用作中枢麻醉性镇咳药，适用于各种剧烈干咳的治疗，有轻度成瘾性 。