2019年初级药师专业实践能力考点：药物基因组学

药物基因组学 ：

　　基因(Gene)：生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸(DNA)组成。DNA由4种核苷酸(A、T、C、G)组成。

　　基因组(genome)：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域(即编码区和非编码区)。

　　人类基因组计划是由序列(结构)基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。

　　后基因组时代研究的重要方向：

　　功能基因组学

　　比较基因组学

　　结构基因组学

　　蛋白质组学

　　药物基因组学

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　　药物基因组学的产生

　　药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临床治疗的一个重大问题。研究表明:

　　除了病因、病情、药物相互作用、年龄、营养状况、肝肾功能等原因外，药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶标等药物效应基因的多态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。

　　在此基础上,提出了药物基因组学的概念：

　　研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。

　　药物基因组学的研究内容

　　基因多态性是药物基因组学的基础和重要研究内容：

　　1.药物代谢酶的多态性

　　同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,造成不同个体间药物代谢反应的差异;产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一;

　　2.药物转运蛋白

　　在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义;

　　3.药物作用受体的多态性

　　使受体对特定药物有不同亲和力，导致药物疗效的不同。

　　1.药物代谢酶的多态性

　　细胞色素P450酶(CYP)是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。

　　【例】

　　奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19,部分由CYP3A4代谢。

　　因此，CYP2C19的基因多态性(强、弱代谢)影响PPI的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的临床效果。

　　埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。

　　2.药物转运蛋白的多态性

　　药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。

　　【例】

　　在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个基因是编码骨架蛋白的ADD1基因。

　　ADD1基因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而导致大鼠出现相关的高血压。但人类中只有一部分出现高血压。这种ADD1突变所引起的高血压是盐敏感性的，因而对利尿剂治疗敏感。

　　3.药物作用受体的多态性

　　药物受体变异与药物作用之间有着密切的关系。

　　【例】

　　鸦片类药物的主要作用于μ受体，已研究显示鸦片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为10%，在不同的种族中这种多态性有很大差别。

　　突变后的鸦片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。

　　除该受体基因本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。

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