2019年初级药师考试相关专业知识考点:透皮给药制剂

透皮给药制剂

（一）透皮给药制剂的概念与分类

透(经)皮传递系统或称透皮治疗制剂(简称TDDS、TTS)系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。

经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。透皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。

1.TDDS的特点

透皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较具有以下特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用;③延长有效作用时间，减少用药次数;④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

2.皮肤的基本生理结构

皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织，角质层和生长表皮合称表皮。正常成人的皮肤表面积为1.5～2.0m2，占全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度随部位不同而不同，一般在0.5～4mm之间。表皮又分为角质层、透明层、粒层和棘层。其中角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，是影响药物吸收的主要屏障。

角质层的厚度随身体部位不同而异。皮肤中的含水量在角质层中只占10%～25%，到了表皮层深部水分增多，在表皮下部可达到70%。皮肤表面的pH为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH7.4。

3.经皮吸收制剂的分类

(1)膜控释型：主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。

(2)黏胶分散型：黏胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。为了增强压敏胶与背衬层之间的黏结强度，通常用空白压敏胶先行涂布在背衬层上，然后覆以含药胶，在含药胶层上再覆以具有控释能力的胶层。由于药物扩散通过的含药胶层的厚度随释药时间延长而不断增加，故释药速度随之下降。

(3)骨架扩散型：药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS。也可以在复合后再行分割。压敏胶层可直接涂布在药膜表面，也可以涂布在与药膜复合的背衬层上。

(4)微贮库型：微贮库型TDDS兼具模控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。

（二）透皮给药制剂的吸收途径及影响因素

1.药物透皮吸收的途径

(1)透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。这是药物经皮吸收的主要途径。药物通过角质层经皮吸收的全过程有：①制剂中的药物向角质层转移;②药物在角质层扩散;③由角质层向下层组织转移;④在生长表皮和真皮中扩散;⑤被真皮上部的毛细血管吸收;⑥向体循环转移。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。

(2)通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。毛囊、汗腺和皮脂腺总面积小于皮肤总表面积的1%，在大多数情况下不是药物的主要吸收途径，但对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。

2.影响药物透皮吸收的因素

(1)生理因素：包括皮肤的水合作用;角质层的厚度：人体不同部位角质层的厚度不同，大致的顺序为，足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊。不同药物的渗透可能有部位选择性。角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关;皮肤条件;皮肤的结合作用与代谢作用。

(2)剂型因素与药物的性质

1)药物剂量和药物的浓度：在一般条件下，给药面积不超过50cm2，24小时透过总量不超过10mg。

2)分子大小及脂溶性：分子量大于600的物质较难通过角质层。

3)pH与pKa表皮内韵pH为4.2～5,6，弱酸性环境，而真皮内的pH约为7.4，故可根据药物的pKa值来调节TDDS介质的pH，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其透过性。

4)TDDS中药物的浓度。

5)熔点与热力学活度：药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大。因此，在饱和溶液中，药物透过皮肤速度的增大与基质中的药物浓度成正比。当达到饱和浓度以上时为定值。通过对药物进行修饰以增大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过量。

（三）透皮给药制剂常用的吸收促进剂及高分子材料

1.透皮给药制剂常用的吸收促进剂

常用的吸收促进剂可分为如下几类：①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂;②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜及二甲基甲酰胺;③月桂氮酮(也称Azone)及其同系物;④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇;⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类;⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。

2.经皮给药系统的高分子材料

(1)膜聚合物和骨架聚合物：常用的有：乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。

(2)压敏胶：是指那些在轻微压力下既可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常用的有：聚异丁烯(PIB)类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶等。

(3)背衬材料：常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。其他可以使用的背衬材料还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。

(4)防黏材料：常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。

(5)药库材料：可以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波姆、HPMC、PVA等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。

3.促进药物经皮吸收的新技术

(1)离子导入技术：离子导入技术是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。影响离子导入有效性的因素有：药物的解离性质、药物浓度、介质pH、电流和离子电极。

(2)超声波技术：超声波技术主要是把超声波技术作为一种辅助治疗手段促进药物的吸收。其作用机制可分为两种：一种为超声波改变皮肤角质层结构，另一种为通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道。前者主要是在超声波作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞，而后者主要是在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通道。影响超声波促进药物吸收的因素主要有超声波的波长、输出功率以及药物的理化性质。一般用于促进药物透皮吸收的超声波波长选择在90～250kHz范围内。

(3)无针注射系统：无针注射系统有两种，即无针粉末注射系统和尢针液体注射系统。无针粉末注射系统是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法，该方法是利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面，这个系统的最大特点是无需在角质层上做功就可以把固体药物粉末通过皮肤释放到体内。无针注射系统的特点是患者可以自行给药，可以避免由注射针头带来的病毒、微生物等物质的感染。同时，可以把不易透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。

（四）透皮给药制剂的制备工艺

1.膜材的加工和改性

(1)膜材的加工方法：根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用做TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等。膜材的常用加工方法有涂膜法和热熔法两类。涂膜法是一种简便的制备膜材的方法。热熔法是将高分子材料加热成为黏流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适合于工业生产。

(2)膜材的改性：为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要作特殊处理，其一是溶蚀法;其二是拉伸法。

2.制备工艺

经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型：涂膜复合工艺、充填热合工艺及骨架黏合工艺。涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或黏合。

充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。

3.透皮吸收制剂的质量控制

TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及黏着性能的检查等。除此之外，《中国药典》(2010年版)二部附录透皮贴剂部分另有含量均匀度测定等质量控制。黏性是TDDS制剂的重要性质之一。