2019年初级药师考试相关专业知识考点:迟释制剂

迟释制剂

(一)口服定时释药系统

人体的许多生理功能和生理、生化指标如体温、心率、血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈现生物节律性的变化，其中最常见的是昼夜节律的变化。时辰病理学、时辰药理学的研究表明许多疾病的发作也存在着明显的周期性节律变化，如哮喘患者的呼吸困难、最大气流量的降低在深夜最严重，溃疡患者胃酸分泌在夜间增多，牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更为明显，凌晨睡醒时血压和心率急剧升高，最易出现心脏病发作和局部缺血现象，恒速释药的控释制剂已不能达到对这些节律性变化疾病的临床治疗要求。

定时治疗(择时治疗)是根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，选用合适的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。口服定时释药系统或称择时释药系统就是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统，已成为药物新剂型研究开发的热点之一。

按照制备技术的不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。

1.渗透泵定时释药系统

渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂，如美国上市的产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米，片芯药物层选用聚氧乙烯(分子量30万)，PVPK-29-32等作促渗剂;渗透物质层则包括聚氧乙烯(分子量700万)、氯化钠、HPMC E-5等。

外层包衣用醋酸纤维素、HPMC和PEG3350。用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。这样制备的维拉帕米定时控释片在服药后间隔特定的时间(5小时)以零级形式释放药物。治疗实践表明高血压患者最佳给药时间为清晨3:00左右。当患者醒来时体内的儿茶酚胺水平增高，因而收缩压、舒张压、心率增高，因此心血管意外事件(心肌梗死、心血管猝死)多发生于清晨Covera-HS晚上临睡前服用，次日清晨可释放出一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。

2.包衣脉冲系统

(1)膜包衣技术

膜包衣定时爆释系统：定时爆释系统是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。如双氯芬酸钠定时爆释系统为多层包衣制剂，其核心是蔗糖颗粒，在核心上首先包药物，再利用HPMC作黏接剂将崩解剂L-HPC包于药物层外，最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料(乙基纤维素：滑石粉为1：1)作控释膜。

包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2(4：1)。研究表明，控释膜的用量不同可以决定其释药时滞的长短。膜厚35μm，释放时滞为3小时，膜厚53μm，6小时开始释药。正常犬体内动力学研究证实了该制剂的体内定时释药效果。

国内研制的法莫替丁脉冲控释小丸的结构与上述系统类似，将主药、淀粉、糊精按一定比例混匀，60%乙醇制粒(16目筛)，于包衣锅中喷加少量乙醇制得其速释小丸，将速释小丸进一步制成脉冲控释小丸，膨胀层由HPMC组成，控释层由乙基纤维素和致孔剂组成。将速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊，释放试验表明其服药后有两次达峰时间，分别为2.5小时和13.7小时。

薄膜包衣片：可采用普通片薄膜包衣技术制成，如硫酸沙丁胺醇定时释药系统。片芯：硫酸沙丁胺醇4.8mg，乳糖6.12mg，PVP3mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸镁1mg，混合制粒后压成直径为5.5mm、片重为100mg的片芯。包衣：将巴西棕榈蜡(3.5%)，蜂蜡(1.5%)，吐温80(0.5%)，HPMC(5%)和去离子水(93.5%)制成混悬液，采用普通薄膜衣技术包衣。

在溶出介质中，外层膜首先溶蚀分散后片芯崩解，药物释出。体外研究表明，此释药系统的释药时滞与受试者体内正常生理条件(如pH、消化状态及释药时的解剖生理位置)无关，平均3.5小时后药物在30分钟内快速释出。用γ-闪烁扫描法分析，发现其在体内释药时滞约为体外的2倍，而药芯的崩解时限平均为41分钟。

(2)压制包衣技术：压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂，如用异烟肼作模型药物。片芯由75mg药物和25mgCMC-Ca作崩解剂组成，外层由195mg氢化蓖麻油(HCO)和50mgPEG组成的片剂在体外4小时释药外层由390mgHC0和100mgPEG组成的片剂，体外8小时释药;外层由352mgHCO和40mgPEG组成的片剂，体外12小时释药，表明通过改变包衣厚度或包衣材料中的疏水、亲水性物质比例都可以调节释药的间隔时间。

溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低黏度羟丙甲纤维素，如HPMC E-5，HPMC E-3，HPMC E-50等。

膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料主要有高黏度的HPMC、羟乙基纤维素(HEC)等，但采用HPMC K4M或K100M作包衣材料的压制片开始释药至释放完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以HEC为包衣材料的脉冲制剂开始释药后能迅速释放完全。

3.柱塞型定时释药胶囊　柱塞型定时释药胶囊主要由以下几部分组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出(呈脉冲式释出)。

膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用HPMC与聚氧乙烯(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀，材料可用Eudragit RS100、RL100、NE30D，胶壳体由聚丙烯组成，水中不溶，水也不能渗入。溶出过程是水溶性帽盖在接触胃液后溶解，水凝胶柱塞即吸水溶胀，一定时间胶壳容纳不下时，柱塞脱离胶囊，释药间隔时间由水凝胶柱塞的厚度和体积决定。

溶蚀型柱塞可用L-HPMC、PVP、PE0等压制而成，也可将聚乙烯甘油酯熔融浇铸而成。

酶可降解型柱塞有单层和双层型两种。单层柱塞由底物和酶组成，如果胶和果胶酶;双层柱塞由底物层和酶层组成，遇水时，底物在酶的作用下分解，使贮库中药物释放。

此外，也有采用半渗透型胶囊与不溶性柱塞制成，当胶囊与水性介质接触时，水扩散透过半透膜，胶囊内压力增加至一定程度，将柱塞顶开，药物释放。

(二)口服定位释药系统

口服定位释药系统是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。其目的是：①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统;②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用;③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。

1.胃定位释药系统　胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。具体有胃内滞留片和采用生物黏附材料制成的胃黏附微球等，如阿昔洛韦胃黏附微球，大鼠实验结果表明，微球胃内滞留率58%，小肠上段约4%，小肠中段约20%，下段约18%，同时具缓释作用，使胃内有效浓度维持较长时间。

2.小肠定位释药系统　为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可制成口服小肠释药系统。此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。可根据要求，选用适宜pH范围溶解的聚合物。也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。

3.结肠定位释药系统　口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。近年来这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。

与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘、高血压等有一定意义。

结肠定位释药系统的优点为：①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等;②结肠给药可避免首过效应;③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等;④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是目服一次制剂的开发具有指导意义。

根据释药原理可将口服结肠定位释药系统分为以下几种类型：

(1)时控型OCDDS：根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法制备具有一定时滞的时间控制型制剂，即口服后5～12小时开始释放药物;可达结肠靶向转运的目的。大多数此类OCDDS由药物贮库和外面包衣层或控制塞组成，此包衣或控制塞可在一定时间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从贮库内芯中迅速释放发挥疗效。

(2)pH敏感型OCDDS：是利用在结肠较高pH环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。

(3)生物降解型OCDDS：结肠中细菌的含量要比胃和小肠中多得多，生物降解型系统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解材料目前研究较多的是合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和α-淀粉等。前体药物研究最多且已有应用于临床的主要是偶氮降解型的5-氨基水杨酸前体药物，如奥沙拉嗪，巴柳氮等，在结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用下，偶氮键断开，释放5-氨基水杨酸发挥治疗作用。另外，还有生物黏附型OCDDS以及前面几种技术综合使用制备的OCDDS等。