2019年初级药师考试相关专业知识考点:固体分散体的制备技术

固体分散体的制备技术

（一）固体分散体的概念、特点及类型

1.基本概念 　固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术，难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中形成固体分散体。

2.固体分散体的特点

利用载体的包蔽作用，固体分散体可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性;可使液态药物固体化;当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可大大加快药物的溶出，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度;当采用难溶型载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用、改善药物生物利用度;当采用肠溶性载体制备固体分散物时，可以控制药物仅在肠中释放。但由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，不稳定，久贮后易发老化现象。

3.固体分散体的类型

按药物在载体材料中的分散状态，固体分散体主要有三种类型：

(1)简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中成为物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

（2）固态溶液： 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶;按晶体结构，分为置换型与填充型，如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液，当PEG6000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液;当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42℃以下又可形成低共熔混合物。

（3）共沉淀物： 也称共蒸发物，是由药物与载体材料以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物。因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点，有时又称玻璃态固熔体。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。

（二）固体分散体的载体材料及制备方法

1.固体分散体的载体材料 　固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

（1）水溶性载体材料：

①高分子聚合物，常用的有聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)等;

②表面活性剂类，常用的有泊洛沙姆188(即PluronicF68)、聚氧乙烯(PEO)、聚羧乙烯(CP)等;

③有机酸类，常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂;

④糖类与醇类，常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等;醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳;

⑤纤维素衍生物，常用的有羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

（2）难溶性载体材料：

常用的有乙基纤维素(EC)、含季铵基的聚丙烯酸树脂eudragit(包括E、RL和RS等几种)，其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。

（3）肠溶性载体材料：

①纤维素类，常用的有纤维醋法酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP，其商品有两种规格：HP-50和HP-55)以及羧甲乙纤维素(CMEC)等;

②聚丙烯酸树脂类，常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。

2.固体分散体的制备方法

药物固体分散体的常用制备方法有6种：

即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

（三）固体分散体的速释与缓释原理

1.速释原理

(1)药物的高度分散状态，一般溶出速率的快慢为：分子状态>无定形>微晶。

(2)载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性;保证药物的高度分散性;对药物有抑晶作用。

2.缓释原理药物　采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

（四）固体分散体的验证

1.溶解度及溶出速率法

2.热分析法

(1)差热分析法(DTA)

(2)差示扫描量热法又称为差动分析(DSC)。

3.X射线衍射法　在固体分散体中药物以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰将消失。

4.红外光谱法　在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。

5.核磁共振谱法　本法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内的相互作用。

（五）固体分散体的稳定性

固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。因此，很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低，这种现象在药剂学上称为老化。

1.热力学因素

(1)饱和度：药物在载体材料中的分散程度取决于其在载体中的溶解度。一般载药量情况下，药物多数处于过饱和状态，具有转化为稳定结晶的趋势。

(2)玻璃化转变温度(Tg)：Tg可作为评价SD稳定性的一个重要指标。

(3)药物和载体及其相互作用：药物和载体的热力学性质及其相互作用对SD物理稳定性具有重要影响。

2.动力学因素

(1)分子迁移率

(2)相分离

(3)成核

(4)晶体生长

3.SD抗老化的方法

(1)合理的处方设计

(2)适宜的制备方法和工艺