固体分散体的制备技术
(一)固体分散体的概念、特点及类型
1.基本概念 固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中,形成固体分散体的新技术,难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性,或肠溶性材料中形成固体分散体。
2.固体分散体的特点
利用载体的包蔽作用,固体分散体可延缓药物的水解和氧化,掩盖药物的不良气味和刺激性;可使液态药物固体化;当采用水溶性载体制成固体分散物时,难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中,可大大加快药物的溶出,提高难溶性药物的溶出速率和溶解度,从而提高药物的生物利用度;当采用难溶型载体制备固体分散物时,可以达到缓释作用、改善药物生物利用度;当采用肠溶性载体制备固体分散物时,可以控制药物仅在肠中释放。但由于药物在固体分散物中处于高度分散状态,不稳定,久贮后易发老化现象。
3.固体分散体的类型
按药物在载体材料中的分散状态,固体分散体主要有三种类型:
(1)简单低共熔混合物:药物仅以微晶形式分散在载体材料中成为物理混合物,但不能或很少形成固体溶液。
(2)固态溶液: 药物在载体材料中以分子状态分散时,称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况,分完全互溶与部分互溶;按晶体结构,分为置换型与填充型,如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液,当PEG6000含量较多时,可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液;当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42℃以下又可形成低共熔混合物。
(3)共沉淀物: 也称共蒸发物,是由药物与载体材料以恰当比例混合,形成共沉淀无定形物。因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点,有时又称玻璃态固熔体。常用载体材料为多羟基化合物,如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯(AD)与PVP以1:8制成共沉淀物,AD分子进入PVP分子的网状骨架中,药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实,共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失,说明形成了固体分散体。
(二)固体分散体的载体材料及制备方法
1.固体分散体的载体材料 固体分散体的载体材料应具有下列条件:无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。
(1)水溶性载体材料:
①高分子聚合物,常用的有聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)等;
②表面活性剂类,常用的有泊洛沙姆188(即PluronicF68)、聚氧乙烯(PEO)、聚羧乙烯(CP)等;
③有机酸类,常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等,分子量较小,易溶于水而不溶于有机溶剂;
④糖类与醇类,常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等;醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。适用于剂量小、熔点高的药物,尤以甘露醇为最佳;
⑤纤维素衍生物,常用的有羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等,它们与药物制成的固体分散体难以研磨,需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
(2)难溶性载体材料:
常用的有乙基纤维素(EC)、含季铵基的聚丙烯酸树脂eudragit(包括E、RL和RS等几种),其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料,均可制成缓释固体分散体。
(3)肠溶性载体材料:
①纤维素类,常用的有纤维醋法酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP,其商品有两种规格:HP-50和HP-55)以及羧甲乙纤维素(CMEC)等;
②聚丙烯酸树脂类,常用Eudragit L100和Eudragit S100,分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解,后者在pH7以上的介质中溶解,有时两者联合使用,可制成较理想的缓释固体分散体。
2.固体分散体的制备方法
药物固体分散体的常用制备方法有6种:
即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。不同药物采用何种固体分散技术,主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。
(三)固体分散体的速释与缓释原理
1.速释原理
(1)药物的高度分散状态,一般溶出速率的快慢为:分子状态>无定形>微晶。
(2)载体材料对药物溶出的促进作用:载体材料可提高药物的可润湿性;保证药物的高度分散性;对药物有抑晶作用。
2.缓释原理药物 采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构,药物以分子或微晶状态分散于骨架内,药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散,故释放缓慢。
(四)固体分散体的验证
1.溶解度及溶出速率法
2.热分析法
(1)差热分析法(DTA)
(2)差示扫描量热法又称为差动分析(DSC)。
3.X射线衍射法 在固体分散体中药物以无定形状态存在,药物的结晶衍射峰将消失。
4.红外光谱法 在形成复合物或有强氢键作用时,则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。
5.核磁共振谱法 本法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内的相互作用。
(五)固体分散体的稳定性
固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看,这些体系处于不稳定状态,有转化为稳定结晶态的趋势。因此,很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化,从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低,这种现象在药剂学上称为老化。
1.热力学因素
(1)饱和度:药物在载体材料中的分散程度取决于其在载体中的溶解度。一般载药量情况下,药物多数处于过饱和状态,具有转化为稳定结晶的趋势。
(2)玻璃化转变温度(Tg):Tg可作为评价SD稳定性的一个重要指标。
(3)药物和载体及其相互作用:药物和载体的热力学性质及其相互作用对SD物理稳定性具有重要影响。
2.动力学因素
(1)分子迁移率
(2)相分离
(3)成核
(4)晶体生长
3.SD抗老化的方法
(1)合理的处方设计
(2)适宜的制备方法和工艺
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