2019年初级药师考试相关专业知识考点:固体制剂

固体制剂

一、粉体学基础

粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。

众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则：①具有与液体相类似的流动性;②具有与气体相类似的压缩性;③具有固体的抗变形能力。因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。

在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工作者的关注。

在医药产品中固体制剂占70%～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、斜粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。

(一)粉体粒子的性质

1.粒子径与粒度分布 粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本性质。

(1)粒子径的表示方法

1)几何学粒子径：根据几何学尺寸定义的粒子径，如三轴径、定方向径(投影径)、体积等价径等。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。

2)筛分径：又称细孔通过相当径。

3)有效径：粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。

因此又称Stock’s径，记作DStk。

4)比表面积等价径：与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。

(2)粒度分布：表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。

(3)平均粒子径：为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。

(4)粒子径的测定方法：粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同，下表列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。

表 粒径的测定方示与适用范围

测定方示粒子径/μm测定方法粒子径/μm

光学显微镜0.5-库尔特计数法1-600

电子显微镜0.001-气体透过法1-100

筛分法40-氮气吸附法0.03-1

沉降法0.5-200

2.粒子的形状  粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。

为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。

(1)形状指数

球形度：亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。

圆形度：表示粒子的投影面接近于圆的程度：

(2)形状系数：

某粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在6～8范围内。

3.粒子的比表面积  比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数，可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。

(1)比表面积的表示方法：根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv 和重量比表面积Sw。体积比表面积是单位体积粉体的表面积;重量比表面积是单位重量粉体的表面积。

(2)比表面积的测定方法：直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法和气体透过法。此外，还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。

(二)粉体的密度与孔隙率

1.粉体的密度　系指单位体积粉体的质量。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。

(1)真密度：是指粉体质量(W)除以不包括颗粒内外空隙的体积(真体积Vt)求得的密度。

(2)颗粒密度：是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度。

(3)松密度：是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度。

2.空隙率  空隙率是粉体层中空隙所占有的比率。

颗粒的充填体积(V)是粉体的真体积(Vt)、颗粒内部空隙体积(V内)与颗粒间空隙体积(V间)之和，即V= Vt + V内 + V间。

根据定义：

也可以通过相应的密度计算求得。空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等。

(三)粉体的流动性与充填性

1.粉体的流动性  粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、孔隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和黏附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同

表 流动形式与其相对应的流动性评价方法

种类现象或操作流动性的评价方法

重力流动瓶或加料斗中的流出旋转容器型混合器，充填流出速度，壁面摩擦角休止角，流出界限孔径

振动流动振动加料，振动筛充填，流出休止角，流出速度，压缩度，表观密度

压缩流动压缩成形(压片)压缩度，壁面摩擦角内部摩擦角

流态化流动流化层干燥，流化层造粒颗或片剂的空气输送休止角，最小流化速度

(1)粉体流动性的评价与测定方法

1)休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中对流动性的需求。

2)流出速度：是将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述。

3)压缩度：将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积;采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积;计算最松密度ρO与最紧密度ρf;根据下式计算压缩度C。

压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当C值达到40%～50%时粉体很难从容器中自动流出。

(2)粉体流动性的影响因素与改善方法：①增大粒子大小;②粒子形态及表面粗糙度，球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力;③含湿量，由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间黏着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力;④加入助流剂，在粉体中加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性，但过多的助流剂反而增加阻力。

2.粉体的充填性 充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。松密度与孔隙率反映粉体的充填状态，紧密充填时密度大，孔隙率小。助流剂对充填性有影响，助流剂的粒径较小，一般为40μm左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的黏附从而增强流动性，增大充填密度。助流剂微粉的添加量在0.05%～0.1%(w/w)范围内最适宜，过量加入反而减弱流动性。

马铃薯淀粉中加入微粉硅胶，使淀粉粒子表面的20%～30%被硅胶覆盖，防止粒子间的直接接触，黏着力下降到最低，松密度上升到最大。

(四)粉体的吸湿性与润湿性

1.吸湿性 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。

药物的吸湿性与空气状态有关。将物料长时间放置于一定空气状态后物料中所含水分为平衡含水量。不同药物的平衡水分随空气状态的变化而变化。

CRH是水溶性药物固定的特征参数，是药物吸湿性大小的衡量指标。物料的CRH越小则越易吸湿;反之则不易吸湿。

2.润湿性 润湿性是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。接触角最小为0°，最大为180°，接触角越小润湿性越好。

(五)黏附性、凝聚性与压缩性

1.黏附性与凝聚性 在粉体的处理过程中经常发生黏附器壁或形成凝聚的现象。

一般情况下，粒度越小的粉体越易发生黏附与凝聚，因而影响流动性、充填性。以造粒方法增大粒径或加入助流剂等手段是防止黏附、凝聚的有效措施。

2.粉体的压缩特性 粉体具有压缩成形性，片剂的制备过程就是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和大小的坚固聚集体的过程。

二、固体制剂简介

(一)固体制剂的共同特点

常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70%。固体制剂的共同特点是：①与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便;②制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系;③药物在体内首先溶解后才能透过生物膜，被吸收入血液循环中。

(二)固体制剂的制备工艺与体内吸收途径

1.固体制剂的制备工艺 对于固体制剂来说物料的混合度、流动性、充填性显得非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物的含量均匀度的主要单元操作，几乎所有的固体制剂都要经历。固体物料的良好流动性、充填性可以保证产品的准确剂量，制粒或助流剂的加入是改善流动性、充填性的主要措施之一。

2.固体剂型的体内吸收路径 固体制剂共同的吸收路径是将固体制剂口服给药后，须经过药物的溶解过程，才能经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。特别是对一些难溶性药物来说，药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。若溶出速度小，吸收慢，则血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。

表 不同剂型在体内的吸收路径

剂型崩解或分散溶角过程吸收

片剂○○○

脐囊剂○○○

颗粒剂×○○

散剂×○○

混悬剂×○○

溶液剂××○

注：O——需要此过程;×——不需要此过程

口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂。固体制剂在体内首先分散成细颗粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。

(三)Noyes-Whitney方程

对于多数固体剂型来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。

药物的溶出速度(dC/dt)可用Noyes—Whitney方程描述：

式中，k为溶出速度常数;D为药物的扩散系数;h为扩散边界层厚;V为溶出介质的量;S为溶出界面积。

可采取以下措施来加以改善药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积。通过粉碎减小粒径、崩解等措施;②增大溶解速度常数。加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数;③提高药物的溶解度。提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。

三、散剂

(一)散剂的概念与特点

散剂系指一种或数种药物与适宜的辅料经粉碎、过筛均匀混合而制成的粉末状制剂。

一般的散剂能通过六号筛≥95%;难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过七号筛≥95% ;眼用散应全部通过九号筛。

散剂具有以下特点：散剂粉状颗粒的粒径小、比表面积大、容易分散、起效快;外用散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用;贮存、运输、携带比较方便;制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的不良影响。

(二)散剂的制备

1.散剂的制备工艺

物料→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装→散剂

↑

辅料

2.粉碎

(1)粉碎的目的：固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度;②有利于各成分的混合均匀;③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度;④有助于从天然药物中提取有效成分等。

(2)粉碎机制：粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。

(3)粉碎设备

1)研钵

2)球磨机：粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体，所以适应范围很广。

3)冲击式粉碎机：冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，具有“万能粉碎机”之称。

4)流能磨：亦称气流粉碎机。

①可超微粉碎②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎;③可用于无菌粉末的粉碎;④和其他粉碎机相比粉碎费用高。

3.筛分  筛分是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。

筛分用的药筛分为两种——冲眼筛和编织筛。冲眼筛系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。我国有中国药典标准和工业标准，下表所示为中国药典标准筛规格。

我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目表示，孔径大小，常用μm表示。

表 中国药典标准筛规格表

筛号	一号筛	二号筛	三号筛	四号筛	五号筛	六号筛	七号筛	八号筛	九号筛
筛孔平均	2000	850	355	250	180	150	125	90	75
内径/μm	±70	±29	±13	±9.9	±7.6	±6.6	±5.8	±4.6	±4.1

4.混合  把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。

(1)混合机制：混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机制概括起来有三种运动方式，即对流混合、剪切混合、扩散混合。

(2)影响混合的因素：有物料粉体的性质、设备类型、操作条件等。

(3)采取措施：

1)各组分的混合比例：比例相差过大时，难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法(又称配研法)进行混合，即量小药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。

“倍散”系指在小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。稀释倍数由剂量而定：剂量0.1～0.01g可配成10倍散(即9份稀释剂与1份药物混合)，0.01～0.O01g配成100倍散，0.O01g以下应配成1000倍散。一般采用配研法制备，为便于观察混合是否均匀，可加入少量色素。

2)各组分的密度：各组分密度差异较大时，应避免密度小者浮于上面，密度大者沉于底部而不易混匀。

3)各组分的黏附性与带电性：有的药物粉末对混合器械具有黏附性，影响混合也造成损失，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。

4)含液体或易吸湿成分的混合：如处方中含有液体组分时，可用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体至不润湿为止。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。

5)形成低共熔混合物：有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物而在室温条件下出现润湿或液化现象。

(4)混合方式与设备：实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。

5.分剂量  分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用方法有：目测法、重量法、容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。

(三)散剂的质量检查

《中国药典》(2010年版)收载了散剂的质量检查项目，主要有：外观均匀度、干燥失重(除另有规定外不得超过2.0%)、装量差异和粒度。散剂的吸湿特性及防止吸湿措施是控制散剂质量的重要内容。

四、颗粒剂

(一)颗粒剂的概念与特点

颗粒剂是将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。既可直接吞服，又可冲入水中饮服。根据颗粒剂在水中的溶解情况可分类为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。颗粒剂与散剂相比具有以下特点：①飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较小;②服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂;③必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性;④注意多种颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，从而导致剂量不准确。

(二)颗粒剂的制备与质量检查

1.颗粒剂的制备 颗粒剂的传统制备工艺简介如下：

辅料

↓

物料→粉碎→过筛→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→质量检查→分剂量→包装→颗粒剂

药物的粉碎、过筛、混合操作完全与散剂的制备过程相同。

(1)制软材：将药物与适当的稀释剂(如淀粉、蔗糖或乳糖等)、崩解剂(如淀粉、纤维素衍生 物等)充分混匀，加入适量的水或其他黏合剂制软材，黏合剂的加入量可根据经验“手握成团， 轻压即散”为准。

(2)制湿颗粒：将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒，或通过流化(沸腾)制粒即“一步制粒法”制粒。

(3)干燥：除了流化(或喷雾制粒法)制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒常采用箱式干燥法、流化床干燥法进行干燥。

(4)整粒与分级：一般采用过筛的办法整粒和分级。

(5)质量检查：与分剂量将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。

2.颗粒剂的质量检查 除主要含量外，《中国药典》(2010年版)还规定了粒度、干燥失重、溶化性、装量差异及装量等检查项目。

五、片剂

(一)片剂的概念、特点与分类

1.片剂的概念与特点 片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，其外观有圆形的，也有异形的(如椭圆形、三角形、菱形等)。

片剂的优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位;化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护;

携带、运输、服用均较方便;生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低;可以制成不同类型的各种片剂，如分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。

不足之处：幼儿及昏迷患者不易吞服;压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度;如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。

2.片剂的分类

(1)普通片：药物与辅料混合、压制而成的未包衣常释片剂。其片重一般为0.1～0.5g。

(2)包衣片：在普通片的外表面包上一层衣膜的片剂。根据包衣材料不同可分为：糖衣片、薄膜衣片和肠溶衣片。

(3)泡腾片：含有泡腾崩解剂的片剂。所谓泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时两者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。

(4)咀嚼片：在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。

(5)分散片：遇水迅速崩解并均匀分散的片剂(在21℃土1℃下水中3分钟即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网)，加入水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。

(6)缓释片或控释片：能够控制药物释放速度，以延长药物作用时间的一类片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。

(7)多层片：由两层或多层构成的片剂。一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。

(8)舌下片：将片剂置于舌下，药物经黏膜直接且快速吸收而发挥全身作用的片剂。可避免肝脏对药物的首过作用，如硝酸甘油舌下片。

(9)口含片：含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗，如复方草珊瑚含片等。

(10)口腔粘贴片：贴在口腔黏膜，药物直接由黏膜吸收，发挥全身作用的片剂。适用于肝脏首过作用较强的药物。

(11)植入片：将无菌药片植入到皮下后缓缓释药，维持疗效几周、几个月直至几年的片剂。如避孕植入片已获得较好的效果。

(12)皮下注射用片：经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌内注射的无菌片剂，现已很少使用。

(13)溶液片：临用前加水溶解成溶液的片剂。一般用于漱口、消毒、洗涤伤口等，如复方硼砂漱口片等。

(14)阴道片：供塞入阴道内产生局部作用的片剂。起消炎、杀菌、杀精子及收敛等作用。

3.片剂的质量要求 含量准确、重量差异小;硬度适宜;色泽均匀，完整美观;在规定贮藏期内不得变质;一般口服片剂的崩解度和溶出度应符合要求;符合卫生学检查的要求。对于某些片剂还有各自的要求，如小剂量药物片剂应符合含量均匀度检查要求，植入片应无菌，口含片、舌下片、咀嚼片应有良好的口感等。

(二)片剂常用的辅料

片剂由药物和辅料组成。片剂的辅料系指片剂内除药物以外的一切附加物料的总称，亦称赋形剂。片剂常用的辅料一般包括填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂等，根据需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。

1.稀释剂 稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂。常用的有：如淀粉、糊精、可压性淀粉(亦称为预胶化淀粉)、乳糖、微晶纤维素、一些无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙等)糖粉、甘露醇、山梨醇等。

2.润湿剂与黏合剂 润湿剂系指本身没有黏性，但能诱发待制粒物料的黏性，以利于制粒的液体。在制粒过程中常用的润湿剂有蒸馏水、乙醇及水醇的混合物。黏合剂系指对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒的辅料。

常用的有：淀粉浆(常用浓度为8%～15%)、聚维酮(PVP)的纯溶液或水溶液、糖粉与糖浆、聚乙二醇、胶浆及纤维素衍生物，如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)等。

3.崩解剂 崩解剂是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。崩解剂的主要作用是消除因黏合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。除了缓控释片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片等有特殊要求的片剂外，一般均需加入崩解剂。常用崩解剂有：干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、交联聚维酮(亦称交联PVPP)、泡腾崩解剂等。

崩解剂的加入方法有外加法、内加法和内外加法。外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间;内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部;内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。

崩解剂的“内外加法”集中了前两种的优点，在崩解剂用量相同时，片剂崩解速率的顺序为：外加法>内外加法>内加法;片剂溶出速率的顺序为：内外加法>内加法>外加法。根据崩解剂的性能加入量有所不同，通常内加崩解剂量占崩解剂总量的50%～75%，外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，崩解剂总量一般为片重的5%～20%。

4.润滑剂  压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般均需在颗粒(或结晶)中加入适宜的润滑剂。按其作用不同，润滑剂可分为三类，助流剂(主要用于增加颗粒流动性，改善颗粒的填充状态);抗黏着(附)剂(主要用于减轻物料对冲模的黏附性);润滑剂(主要用于降低颗粒间以及颗粒与冲头和模孔壁间的摩擦力，改善力的传递和分布)。

一般将具有上述任何一种作用的辅料都称为润滑剂。常用的有：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类(PEG4000，PEG6000)、月桂硫酸钠(镁)等。

(三)片剂的制备方法与分类

压片过程的三大要素是流动性、压缩成形性和润滑性：①流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减小片重差异;②压缩成形性好：不出现裂片、松片等现象;③润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。

片剂的制备方法按制备工艺分为：制粒压片法(湿法制粒压片法和干法制粒压片法)和直接压片法(粉末或结晶直接压片法、半干式颗粒压片法)。

1.湿法制粒压片法 将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。是在医药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料可采用其他方法制粒。

2.干法制粒压片法 将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。

3.直接粉末压片法 不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点。

4.半干式颗粒压片法 将药物粉末和预先制好的辅料颗粒(空白颗粒)混合进行压片的方法。

(四)湿法制粒技术

1.挤压制粒方法与设备  先将药物粉末与处方中的辅料混合均匀后加入黏合剂制软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。这类制粒设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。

2.转动制粒方法与设备 在药物粉末中加入一定量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。这种转动制粒机多用于药丸的生产。

3.高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入于高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入黏合剂高速搅拌制粒的方法。

4.流化床制粒方法与设备  当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。由于在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程等，所以兼有“一步制粒”之称。

5.复合型制粒方法与设备 复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒法等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多个单元操作在一个机器内进行的新型设备。

6.喷雾制粒方法与设备 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。

(五)固体的干燥、整粒与混合

1.干燥  干燥是利用热能使湿物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。

(1)含水量的测定方法：把物料干燥后测定含水量时常用干燥失重测定法。

(2)干燥方法与设备：干燥方法的分类方式有多种。按操作方式分为间歇式、连续式;按操作压力分为常压式、真空式;按加热方式分为热传导于燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。干燥设备常用的有：厢式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器、红外干燥器、微波干燥器等。

2.整粒与混合  在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。整粒的目的是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒。

（六）压片、质检与包装

1.片重的计算

(1)按主药含量计算片重片重=每片含主药量(标示量)/颗粒中主药的百分含量(实测值)

例：某片剂中含主药量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，则每片所需颗粒的重量应为：0.2/0.5=0.4g，即片重应为0.4g，若片重的重量差异限度为5%，本品的片重上下限为0.38～0.42g。

(2)按干颗粒总重计算片重

2.压片机 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机;按压制片形分为圆形片压片机和异形片压片机;按压制次数分为一次压制压片机和二次压制压片机;按片层分为双层压片机、有芯片压片机等。

3.片剂成形的影响因素

(1)物料的压缩成形性

(2)药物的熔点及结晶形态

(3)黏合剂和润滑剂

(4)水分

(5)压力

4.片剂制备中可能发生的问题及原因分析

(1)裂片：片剂发生裂开的现象叫做裂片。

解决裂片的主要措施是选用弹性小、塑性大的辅料，选用适宜制粒方法，选用适宜压片机和操作参数。

(2)松片：片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。主要原因是黏性差，压缩压力不足等。

(3)黏冲：片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为黏冲。

(4)片重差异超限：片重差异超过规定范围，即为片重差异超限。

(5)崩解迟缓：若片剂超过了规定的崩解时限，即称为崩解超限或崩解迟缓。

(6)溶出超限：片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。

(7)药物含量不均匀：所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀。

5.片剂的质量检查 片剂的质量检查包括外观性状、片重差异、硬度和脆碎度、崩解度、溶出度或释放度、含量均匀度、片重差异等。除此之外应符合药典“制剂通则”项下对片剂的要求。

6.复方阿司匹林片

六、包衣片剂

包衣技术在制药工业中越来越占有重要的地位。包衣的目的有以下几个方面：①避光、防潮，以提高药物的稳定性;②遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性;③隔离配伍禁忌成分;④采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性;⑤包衣后表面光洁，提高流动性;⑥提高美观度;⑦改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。包衣的基本类型有糖包衣、薄膜包衣和压制包衣等方式。

1.糖包衣工艺与材料

(1)隔离层：一般包3～5层。

(2)粉衣层：为消除片剂的棱角，主要材料是糖浆和滑石粉。15～18次，直到片剂的棱角消失。

(3)糖衣层：一般包制10～15层。

(4)有色糖衣层：一般需包制8～15层。

(5)打光：其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用川蜡。

2.薄膜包衣材料与工艺  常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。采用有机溶剂包衣时包衣材料的用量较少，表面光滑、均匀，但必须严格控制有机溶剂的残留量。现代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散体作为包衣材料，并已经日趋普遍，目前在发达国家中已几乎取代了有机溶剂包衣。

薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。

(1)高分子包衣材料：按衣层的作用分为普通型、缓释型和肠溶型三大类。

普通型薄膜包衣材料主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等，如HPMC、MC、HEC、HPC等;

缓释型包衣材料常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素，在整个生理pH范围内不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性，因此可作为调节释放速度的包衣材料，乙基纤维素通常与HPMC或PEG混合使用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散;

肠溶包衣材料常用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物，醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等。

(2)增塑剂：增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，例如甘油、丙二醇、作某些纤维素衣材的增塑剂;精制椰子油、蓖麻油可用做脂肪族非极性聚合物的增塑剂。

（3）释放速度调节剂： 又称释放速度促进剂或致孔剂。

（4）固体物料及色料： 在包衣过程中有些聚合物的黏性过大时，适当加入固体粉末以防止颗粒或片剂的粘连。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁;乙基纤维素中加入胶态二氧化硅等。

3.包衣的方法与设备

包衣方法有滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法。片剂包衣最常用的方法为滚转包衣法。

包衣装置可分为：倾斜包衣锅和埋管包衣锅、高效水平包衣锅、转动包衣装置、流化包衣装置。

七、胶囊剂

(一)胶囊剂的概念、特点与分类

1.胶囊剂的概念和特点

胶囊剂系指将药物(或药物与辅料的混合物)填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。

胶囊剂具有如下一些特点：①能掩盖药物的不良臭味、提高药物稳定性。②胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，一般情况下其起效高于丸剂、片剂等剂型。③液态药物固体剂型化。④可延缓药物的释放和定位释药。由于胶囊壳的主要囊材是水溶性明胶，所以，填充的药物不能是水溶液或稀乙醇溶液，以防囊壁溶化。

若填充易风干的药物，可使囊壁软化，若填充易潮解的药物，可使囊壁脆裂，因此，具这些性质的药物一般不宜制成胶囊剂。胶囊壳在体内溶化后，局部药量很大，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂。

2.胶囊剂的分类 通常将胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊(亦称胶丸)两大类：

(1)硬胶囊剂：将一定量的药物及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。

(2)软胶囊剂：将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当液体辅料中，再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。其他还有根据特殊用途命名的肠溶胶囊剂和结肠靶向胶囊剂。

(二)胶囊剂的制备与质量检查

1.空胶囊的制备

(1)空胶囊的组成：明胶是空胶囊的主要成囊材料。为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等;为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等;对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛(2%～3%);为美观和便于识别，加食用色素等着色剂;为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。

(2)空胶囊制备工艺：空胶囊系由囊体和囊帽组成，其主要制备流程如下：

溶胶→蘸胶(制坯)→干燥→拔壳→切割→整理

(3)空胶囊的规格与质量：空胶囊的质量与规格均有明确规定，空胶囊共有8种规格，但常用的为0～5号，随着号数由小到大，容积由大到小。

2.硬胶囊剂的制备

(1)物料的处理与填充：若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能满足填充(或临床用药)的要求。

(2)胶囊规格的选择与套合、封口：应根据药物的填充量选择空胶囊的规格，将药物填充于囊体后，即可套合胶囊帽。

3.软胶囊剂的制备

(1)影响软胶囊成形的因素：软胶囊是软质囊材包裹液态物料而成，因此有必要了解囊壁和囊芯液对软胶囊成形的影响。

1)囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是软胶囊剂成形的基础，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是：

干明胶:干增塑剂:水=1: (0.4～0.6) :1

2)药物性质与液体介质的影响：由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充，填充物多为液体，pH以2.5～7.5为宜，否则易使明胶水解或变性。

3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响：软胶囊剂常用固体药物粉末混悬在油性或非油性(PEG400等)液体介质中包制而成。

(2)软胶囊剂的制备方法：常用滴制法和压制法制备软胶囊。

1)滴制法：滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。

2)压制法：压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。

4.肠溶胶囊剂的制备 肠溶胶囊的制备有两种方法，一种是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶。另一类方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料。

5.胶囊剂的质量检查 胶囊剂的质量检查包括外观、水分、装量差异、崩解时限与溶出度。除此之外应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求。

八、滴丸剂和膜剂

(一)滴丸剂

1.滴丸剂的概念与特点  滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。

其主要特点：设备简单、操作方便、利于劳动保护;工艺周期短、生产率高;

工艺条件易于控制、质量稳定、剂量准确，受热时间短、易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性;基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化;用固体分散技术制备的滴丸，吸收迅速、生物利用度高;发展了耳、眼科用药的新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸剂可起到延效作用。

2.滴丸剂的制备

(1)常用基质：滴丸剂常用的基质分为两大类：①水溶性基质，常用的有PEG类(如PEG6000、PEG4000、PEG3000)、肥皂类、硬脂酸钠及甘油明胶等;②脂溶性基质，常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。

(2)制备方法：滴丸剂一般采用滴制法制备，即将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸。常用冷凝液有：液状石蜡、植物油、二甲硅油和水等，应根据基质的性质选用。

(二)膜剂

1.膜剂的概念与特点  膜剂系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内;外用可作皮肤和黏膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜(复合)与夹心膜等。

膜剂的特点：工艺简单，生产中没有粉末飞扬;成膜材料较其他剂型用量小;含量准确;稳定性好;吸收快;膜剂体积小、质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，既可制备速释膜剂又可制备缓释或恒释膜剂。缺点是载药量小，只适合于小剂量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。

2.成膜材料

(1)天然的高分子化合物：天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等。此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其他成膜材料合用。

(2)聚乙烯醇(PVA)：是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的结晶性高分子材料。根据其聚合度和醇解度不同，有不同的规格和性质。

国内采用的PVA有05-88和17-88等规格，平均聚合度分别为500～600和1700～1800，分别以“05”和“17”表示。两者醇解度均为88%±2%，以“88”表示。两种成膜材料均能溶于水，PVA05-88聚合度小、水溶性大、柔韧性差;PVA17-88聚合度大、水溶性小、柔韧性好。两者以适当比例(如1:3)混合使用则能制得很好的膜剂。PVA在载体内不分解亦无生理活性。

(3)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)

3.膜剂的制备工艺

(1)膜剂一般组成：主药0～70%(W/W)、成膜材料(PVA等)30%～100%、增塑剂(甘油、山梨醇等)0～20%、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等)1%～2%、填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉)0～20%、着色剂(色素、TiO2等)0～2%(W/W)、脱膜剂(液状石蜡)适量。

(2)制备方法：匀浆制膜法、热塑制膜法和复合制膜法。

4.膜剂质量要求 膜剂可供口服或黏膜外用，在质量要求上，除要求主药含量合格外，应符合下列质量要求：①膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。多剂量的膜剂，分格压痕应均匀清晰，并能按压痕撕开;②膜剂所用的包装材料应无毒性、易于防止污染、方便使用，并不能与药物或成膜材料发生理化作用;③除另有规定外，膜剂宣密封保存，防止受潮、发霉、变质，并应符合微生物限度检查要求;④膜剂的重量差异应符合要求。