2021年初级药师《药物化学》章节辅导：胆碱受体激动剂和拮抗剂

　　第六节　胆碱受体激动剂和拮抗剂

　　胆碱能受体有两类：M受体和N受体 。药物与受体作用可产生兴奋或拮抗作用。

　　胆碱受体激动剂 包括M胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂;

　　胆碱受体拮抗剂 包括M胆碱受体拮抗剂、N1和N2胆碱受体拮抗剂。

　　一、胆碱受体激动剂

　　（一）M胆碱受体激动剂

　　乙酰胆碱（ACh） 是胆碱能神经递质，但它对所有的胆碱能受体无选择性 ，会导致副作用的产生，不能成为治疗药物。对乙酰胆碱分子结构中季铵基 部分、乙酰基 部分及连接季铵和酯基的中间亚乙基 团进行结构修饰，得到了一系列M胆碱受体激动剂。

　　1.M胆碱受体激动剂的构效关系

　　(1)具有一个带正电荷 基团，如为季铵 结构，活性最高。叔胺结构氮原子质子化后带正电荷，也具有较高的M胆碱受体激动活性。

　　(2)常带有一个负电子中心 (例如酯基或三键等)。

　　(3)强的M受体激动剂，一般在季铵氮原子与乙酰基末端氢原子之间为5个原子 。

　　2.M胆碱受体激动剂的重点药物

　　氯贝胆碱

　　选择性作用于M受体，S构型活性高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，作用时间较乙酰胆碱长，临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

　　硝酸毛果芸香碱

　　芸香科植物毛果芸香中的生物碱，遇光易变质。

　　具有M胆碱受体激动作用，对汗腺和唾液腺的作用较大，造成瞳孔缩小，眼压降低。

　　临床用于治疗原发性青光眼 。

　　(二)乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂

　　1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用原理

　　乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药)是一类间接的拟胆碱药，能抑制AChE ，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，结果产生毒蕈碱（M）样和烟碱（N）样 反应，增强并延长了乙酰胆碱的作用。临床上用于治疗重症肌无力和青光眼 ，现在正研究用于治疗阿尔茨海默病(老年性痴呆)。它还广泛用作农业杀虫剂，并用作化学战剂。

　　(1)可逆性 乙酰胆碱酯酶抑制剂：主要药物有毒扁豆碱、溴化新斯的明和氢溴酸加兰他敏 等。

　　(2)不可逆性 乙酰胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类衍生物 。生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的AChE，所以称为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。其结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，使用时应特别小心防护，一旦发生中毒，需及时用胆碱酯酶复活剂救治 。

　　2.胆碱酯酶复活剂：解磷定是为数不多的应用化学作用原理设计的新药 。磷酸酯类不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酸化乙酰胆碱酯酶水解速率非常慢造成的，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酸酯键，使其重新释放出活性的酶。主要药物有碘解磷定和氯磷定 ，用于有机磷中毒的解救 。

　　X=I碘解磷定

　　X=Cl氯磷定

　　3.重点药物

　　硝酸毛果芸香碱

　　本品为拟胆碱药 ，通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用。

　　临床用于急性闭角型青光眼 ，慢性闭角型青光眼，开角型青光眼，继发性青光眼等症的治疗。

　　溴化新斯的明

　　本品为抗胆碱酯酶药，季铵 类化合物，胃肠道难于吸收。非肠道给药后，迅速以原药和水解代谢产物由尿道排出。

　　临床用于重症肌无力及手术后腹气胀、尿潴留等症的治疗。

　　加兰他敏

　　加兰他敏是从石蒜科植物中提取得到的生物碱，常用其氢溴酸盐， 作用与新斯的明相似，为一种长效胆碱酯酶抑制剂 。

　　临床用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力。

　　易透过血脑屏障，正在研究用于治疗老年性痴呆。

　　二、胆碱受体拮抗剂

　　胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂 。胆碱受体拮抗剂对胆碱受体具有高度亲和性，能阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与受体的结合，产生抗胆碱作用。

　　M受体拮抗剂 主要用于松弛内脏平滑肌，抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃腺)分泌，散瞳等。以阿托品 为代表，主要用作解痉药和散瞳药 。

　　N受体拮抗剂 包括主要用作降压药的神经节阻断剂 和用作骨骼肌松弛的神经肌肉阻断剂 。

　　(一)M胆碱受体拮抗剂

　　1.M胆碱受体拮抗剂的类型 ：颠茄生物碱和全合成M胆碱受体拮抗剂。

　　茄科生物碱是从茄科植物 颠茄曼陀罗、莨菪及山莨菪等中分离提取的生物碱，有阿托品、（－）－东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱 。

　　阿托品是存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体 ，无旋光性，抗胆碱活性主要来自左旋体 。

　　2.茄科生物碱类构效关系

　　茄科生物碱化学结构类似，氧桥和羟基的存在与否 对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使极性增强，中枢作用减弱。

　　东莨菪碱 有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，对呼吸中枢有兴奋作用。

　　阿托品 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。

　　樟柳碱 有氧桥，有羟基，中枢作用弱于阿托品。

　　山莨菪碱 有6位羟基，中枢作用最弱。

　　中枢作用强弱顺序：东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

　　3.M胆碱受体拮抗剂重点药物

　　硫酸阿托品

　　阿托品分子中含有酯键 ，在碱性条件下易水解 ，pH3.5～4.0最稳定。

　　阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛、麻醉前给药及散瞳等;可抑制腺体分泌，用于治疗盗汗;有抗心律失常和抗休克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓;还可以用于有机磷中毒解救 。

　　哌仑西平

　　哌仑西平常以其二盐酸盐一水合物 供药用，适用于治疗胃和十二指肠溃疡。

　　(二)N ₁ 、N ₂ 胆碱受体拮抗剂

　　1.N1、N2胆碱受体拮抗剂

　　N1胆碱受体阻断剂(神经节阻断剂 )：与ACh竞争神经节细胞膜上的N1受体，阻断神经冲动在自主神经节中的传递，临床上用作降压药 。

　　N2胆碱受体阻断剂(神经肌肉阻断剂 )：又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。临床上用作辅助麻醉 。

　　按作用机制可以分为去极化型和非去极化 型两类。

　　(1)非去极化型结构类型：主要包括生物碱类和合成药两大类。合成药又包括甾体类神经节阻断剂和1-苄基四氢异喹啉类。主要药物有d-筒箭毒碱和泮库溴铵。

　　(2)去极化型神经肌肉阻断剂：主要药物有氯琥珀胆碱。

　　2.N ₂ 胆碱受体拮抗剂重点药物

　　泮库溴铵

　　本品具有雄甾烷母核 ，但无雄激素样作用 。

　　本品富含手性碳原子，水溶液呈右旋。

　　本品对热不稳定，用过滤法 灭菌，2～8℃密闭保存。

　　本品为非去极化 型神经肌肉阻断剂，作用约为d-筒箭毒碱的6倍，可作为d-筒箭毒碱的替代品，用于外科手术时使肌肉松弛。

　　氯化琥珀胆碱

　　本品结构中有酯键 ，水溶液不稳定，易发生水解反应。制备注射剂时应调pH5，并于4℃冷藏，用丙二醇作溶剂 可以延缓水解或制成粉针。

　　本品为去极化 型肌松药，其特点为起效快，持续时间短 ，易于控制。临床上用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。