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2018年《血液病主治医师》诊疗常规:急性白血病

来源:考试网    2017-10-31   【

急性白血病

急性白血病是一种造血干细胞发生急性克隆性恶变,恶性细胞失去分化、成熟的能力,阻滞较早阶段,迅速积聚,抑制正常骨髓造血,最终导致临床出现贫血、感染、 出血和肿瘤细胞浸润的疾病。

【临床表现】

起病急缓不一,急者出现突然高热和/或出血。缓慢者仅有贫血或者出血趋势。

1. 贫血 往往是首发症状,呈进行性发展,半数人就诊时已是重度贫血。

2. 发热 半数人以发热为首发症状。可低热,也可高热,若有高热多提示有感染。

3.出血

【诊断要点】

1. 起病急骤,有贫血、发热、出血或其他部位浸润的症状。

2. 体征中可见贫血、出血点、淤斑、肝、脾、淋巴结肿大、胸骨压痛等。

3. 骨髓形态学为诊断中最主要的依据:

原始细胞>30%(参照2000年世界卫生组织标准,原始细胞>20%)。

急性非淋巴细胞白血病形态学分类(FAB)

M0 过氧化物酶阴性

M1 原始细胞>90%;过氧化物酶>3%

M2 原始细胞20—90%;单核细胞<20%

M3 早幼粒细胞为主

M4 原始细胞20~90%;单核细胞20--80%

M5 M5a 原始单核细胞>80%,

M5b 主要是幼单及成熟单核细胞

M6 红细胞系≥50%,原粒或原单细胞≥30%

M7 原始巨核细胞>20%

急性淋巴细胞白血病(FAB)分类:

L1 原幼淋细胞>30%,原始细胞小而一致,核仁不清

L2 核仁较大而不规则

L3 细胞大而胞质高度嗜碱

双表型:同时具备淋巴和粒系表型

世界卫生组织(WHO)2000年分型补充及诊断标准补充(MIC分型)

1.分型

(1)AML伴染色体异常:

(2)AML伴多细胞系造血紊乱(有或没有MDS史的)

(3)AML不在FAB中M0—M7范畴中的

(4)AML/MDS;有明确的与治疗或职业有关引起原因的相关病史

2.诊断:原始细胞占30%改为20%可诊断白血病

全国白血病分型会议(1980年天津)标准

M1 原始粒细胞≥90%,早幼粒细胞很少

M 2 M2a:原粒细胞30%一90%,单核细胞<20%,早粒细胞以下阶段<10%。

M2b:原早粒细胞明显增多,以异常的中性粒细胞为主,(带核仁、核浆发育不平衡)>30%。

M3 急性早幼粒细胞白血病:异常早幼粒细胞>30%

M3a:粗颗粒型

M3b:细颗粒型

M4 急性粒单核细胞白血病(四种):

M4a 原始、早幼粒细胞为主,原、幼、成熟单核细胞≥20%

M4b 原、幼单核细胞为主,原、早粒细胞>20%

M4c 原始细胞具粒、单两系细胞形态特征>30%

M4E0 除上述特点外,还有粗大而圆的嗜酸嗜碱颗粒占5—30%。

M5 急性单核细胞白血病:

M5a (未分化型) 原始单核细胞≥80%

M5b(部分分化型) 原始和幼稚单核细胞>30%,原单<80%。

M6 红白血病:

骨髓中红细胞系>50%,有形态学异常,原粒细胞(或原幼单细胞)I+Ⅱ>30%;若外周血原粒或原单>5%,则骨髓中原粒或原、幼单细胞要>20%。

M7 急性巨核细胞白血病:

外周血有原巨核(小巨核)细胞,骨髓中原巨≥30%,原巨核细胞有单抗或电镜证实,骨髓往往干抽,活检:原始和巨核细胞增多,网状纤维增加,骨髓细胞少。

白血病细胞遗传学

WHO分类诊断AML的原始细胞下限从外周血或骨髓原始细胞占30%降低至20%。另外认为,当出现克隆性重复性细胞遗传学异常时,不管其原始细胞百分比的高低,即可诊断AML。遗传学异常表现为:t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)。

WHO确认了上述4种特征明确的遗传学异常,此类AML有其独特临床表现,疗效良好,30%AML会具备其中1种。

一、急性髓系白血病

2/3患者在诊断时骨髓具有可辩别的染色体核型异常,以相互易位常见。

1.Mo:具有复杂改变,常涉及5号、7号染色体。

2.M1:t(1;3);t(9;22);1号三体(即1号+1)+8等,预后差(1%AML可出现t(9;22)即Ph+,多为M1)。

3.M2:t(8;21)(q22;q22),形成融合基因AML1/ETO。

30~40%M2患者可检到此具特征性改变,此外可同时伴有额外染色体异常。

注:在t(8;21)检见患者中M2 92%,M4 70 %个别为M1。

4.M3:①t(15;17)(q22;q21)形成融合基因PML/RARa,90%以上患者具有以上特征性的改变,疗效好,生存期长。

②t(11;17)(q23;q21)形成融合基因PLZF/RARa。t(5;17)

5.M4:inv(16)(p13;q22)形成融合基因CBFB/MYHⅡ,疗效好。常有继发改变:+8、+22。

6.M5:常见1lq23异常,t(9;11)(p22;q23),t(10;11)(pll;q23),涉及基因MLL。经拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗后(继发性)AML中85 %可出现11q23异常。

①75%M5出现t(9;11),以M5a多见。预后良好。

②80%儿童<3岁,出现t(10;11)。

7.M6:t(3;5)(q21;q31),其中约1/4为M6患者。

8.M7:inv(3)(q21;q26),预后差。

二、慢性粒细胞白血病(CML)

1.95%以上具典型易位t(9;22)(q34;q11)。另有5~10%除易位外,涉及到9,22以外的一条或多条染色体异常(变异易位)。

2.加速期、急变期染色体变化:

80%患者发生核型演变,主要出现附加染色体改变,双Ph、+8、I(17q)、+19、+21、+22、+Y等。

三、急性淋巴细胞白血病(ALL)

1.B细胞系列结构异常:

(1)较原始B细胞:

①t(9;20):FAB分型中L1,L2,占成人ALL的15~33%,儿童2~5%,疗效差,复发率高。

②1lq23异常,成人ALL中10%,婴儿ALL中占60~70%。

③t(4;11)L1,L2,小儿多见。

(2)成熟B细胞:

①t(8;14)(q24;q32)约见于75~90 %的B—ALL,主要为L3,预后差;

②t(2;8)见于5%的B—ALL;

③t(8;22)见于15%的B—ALL;

④t(12;21)(p13;q22)16~32%为儿童ALL,成人3~4%,预后差。

2.T细胞系列:

L1,L2:t(11;14)(p13;q11) 25%T—ALL;

t(10;14)(q24;q11) 5~10%T—ALL

t(1;14)(p32—34;q11)3%

t(8;14)(q24;q11) 2%

四、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

大约半数CLL患者有克隆性核型异常。

1.12三体,见1/3病例,是早期主要特征,预后差;

2.13q异常,占20%患者,预后差;

3.14q+异常占25%患者,常见t(11;14)(q13;q32),t(14;18)(q32;q21),t(14;19)(q32;q13)三种。

【治疗】

一、支持治疗:

(一)保护性隔离、预防病毒、霉菌、细菌感染

(二)发热患者应查找原因,并给予广谱抗生素或抗霉菌、抗病毒治疗。

(三)严重贫血给予浓缩红细胞输注,严重出血,血小板<10×109/L者输新鲜的血小板悬液。

(四)粒缺可予G-CSF3~5ug/kg/d皮卞注射。

二、化学治疗

(一)急性非淋巴细胞白血病(AML)

1.诱导缓解治疗方案:

DA:DNR45mg/m2.d×3d Ara—C~100~150mg/m2/d×5~7d

IDA:Idarubicin 10mg/d×3d Ara—C用法同上

NA:NVT(米托蒽醌)5~10mg/m2.d×3d, Ara—C用法同上

EA:VPl6(Etoposide)75mg/m2×7d, Ara—C同上

注:化疗第6天行骨穿,增生重度减低,则停用化疗,若增生活跃或可见大量白血病细胞则将化疗延长至7~9天。

2.缓解后巩固治疗方案:

共6~9疗程(1个疗程达CR:6次,2个疗程达CR:9次)CR后再用原方案治疗1~2次。化疗间歇期原则上不超过2周。

HA:HOM高三尖杉 4mg/m2.d×5~7d,Ara—c 100~150mg/m2.d×7d

AcA:Aclacinomycin(阿克拉霉素)20mg/d×5d Ara—C用法同上

NEA:NVT 5~10mg/m2.d×3d,VPl6用法同前, Ara—C同上

MD—Ara—C:1~3g/d(0.5~1.5gql2h)×5d或加量3d或较大剂量1d,根据病人具体情况定(原则住层流室)

3.强化维持治疗

方案可灵活选用,交替进行,考虑耐药性问题。

4.复发治疗方案

AA:AMSA(安丫啶)80mg/m2.d×5d,Ara—C用法同前;

IA:IDAl0mg/m2.d×3d,Ara—C500mg/m2.d×5~7d;;

MAC:MTZ10-12mg/m2./d×3d,Ara—C150mg/m25~7d。

CTX600~800mg/m2d2,5

中枢神经系统白血病诊断标准

5.中枢神经系统白血病(CNSL)的预防或治疗:

髓系白血病发生中枢神经系统白血病的几率为1/50左右,单核细胞的各种亚型的髓系白血病;inv(16)、t(8;21)、表达CD7、CD56的白血病,以及高白细胞的白血病均需做预防性鞘注。诱导缓解以后,才做腰穿。若仅仅是预防用药,则作6~8次;若有中枢神经系统白血病表现,则隔日一次,直至脑脊液3次(一)后停止;或进行头颅照射25GY。

鞘注方案:MTX l5mg+DXM 5mg

Ara—C 25mg+DXM 5mg

MTX l5mg+DXM 5mg+Ara-C 25mg

6.中枢神经系统白血病(CNSL)诊断要点

(1)有中枢神经系统症状和体征(尤其是颅内压增高的症状和体征)。

(2)有脑脊液的改变:

①压力增高(>0.02kPa或200mm水柱),或大于60滴/分。

②白细胞数>0.01×109/L

③涂片见到白血细胞。

(3)排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。

附注

①H中任何涂片见到白血病细胞或任两项者可诊断CNSL。

②无症状。但有脑脊液改变,可诊断CNSL。但如只有单项脑脊液压力增高,暂不确定CNSL的诊断。若脑脊液压力持续增高,而经抗CNSL治疗压力下降,恢复正常者可诊断CNSL。应严密进行动态观察。

③有症状而无脑脊液改变者,如有颅神经、脊髓或神经根受累的症状和体征。可排除其他原因所致,且经抗CNSL白血病治疗后症状有明显改善者,可诊断为CNSL。

7.白介素一2治疗:

缓解后巩固治疗与强化维持治疗间歇期间IL-220--40Mu/d×14d共4~6疗程

8.耐药时可并用CSA(CyclosporineA)7mg/kg.d×10d,化疗前2~3d开始,与化疗并用。

9.急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗:

治疗前最好能做染色体检测和/或融合基因检测,如果为阳性则如下

(1)诱导缓解治疗

LD—ATRA(全反式维甲酸)40mg/d×4W,一周后复查骨髓,一周出现分化者疗程用4周,两周出现分化者,疗程六周。(WBC>50X 109/L时,先用羟基脲2.0~3.0/d×3d,再用上述方案诱导,出现维甲酸综合征时用Dexamethesone10mg q12h×3d)

(2)缓解后巩固治疗

巩固3次

以蒽环类化疗为主的治疗

①DNR 45mg/m2 d l,2,3,

Ara—C 100~150mg/m2 d 1~7

②NVT 6~8mg/m2 d l,2,3

Ara—C 100-150mg/m2 d l~7

③THP 50--70mg/m2分3天使用

Ara--C 100mg/m2 d l~7

3次化疗后 复查融合基因,若为阴性,则

(3)维持治疗:

MM方案维持治疗2年半

6—MP 50mg/m2 po晚空腹,每日,MTX l5~20mg/m2 ih一次/w,一月后,改用ATRA20mg/d l~30交替使用。

前1年每3月查一次融合基因,1年后半年查一次融合基因。

若无融合基因阳性则治疗方案与其他类型的AML一样。

(二)急性淋巴细胞白血病(ALL):

1.成人诱导缓解治疗:

①VDCP:VCR 2mg/d dl、8、15、22

DNR 40mg/m2.d dl~3、d15~16

CTX 600~800mg/m2.d dl、15

Pred lmg/kg.d×4W,分两次口服。

于第22天行骨髓穿刺,如果骨髓完全缓解则从23开始减激素,到28天减完,若骨髓未CR,则将方案延长到6周,6周仍然未CR则将治疗延长到8周。

②成人急淋VDCP一疗程未达PR者,改用CDVPN方案:

CDVPN:CTX 800mg/m2 d1

DNR 30mg/m2 dl、2、3、

VCR 2mg/d dl、8、15、22

Pred 60mg/m2 d1~21

NVT 10mg d15~18

2.缓解后巩固治疗:

共计六疗程,间歇期为2周。其中包括两次VDCP(或CDVPN),4次 HD—MTX(JL童),两次MD—Ara—C或MD—MTX(成人)。

①MD-Ara-C:1—3g/d (0.5—1.5gql2h)×4—5d原则住入层流室。

②NEP:NVT(Mitoxantrone)1 0mg/d×3d

VPl6 100mg/m2 .d×7d或VM26 lmg/kg.d×10dor.2mg/kg.d×3d

Pred60—80mg/d(60mg/m2 .d)×7d

③VDLP:其中VCR、DNR、Prednisone用法用VDCP方案,L—ASP(左旋门冬酰胺酶)6000Iu/m2.d(≤100001u/m2.d)qod×10次,化疗开始时;用前做皮试,并备用肾上腺素和地塞米松。

④EA:用法同急非淋

⑤HD—MTX(成人、儿童)

剂量:0.5~1.5g/m2,若初次使用时无粘膜损害,则下次加量至3~5g/m2。

用法:取1/3~1/5剂量半小时内快速滴人,余剂量维持静滴24小时,停药后即开始解救。

在前半小时之内,行腰穿及鞘注,以保证脑脊液中有高浓度的MTX。

解救:四氢叶酸钙总用量为MTX的3~4%,于24小时内分6~8次进行,有肾功损害时加量,解救时间延长至48小时。使用中注意水化及碱化尿液,在进行MTX治疗中要测量尿液PH值在7~8之间。

3.强化维持治疗。

方案可灵活、交替、考虑耐药性,儿童急淋至少包括两个疗程MD—MTX或连续应用MD--MTX2疗程。

间歇时间:第一年:1个月 (7、8、9疗程)

第二年:2~3个月 化疗间歇:成人用6MPl50mg/d 口服10~14天,儿童:6MP60~75mg/m2,MTX l5~20mg/m2 口服或静脉点滴,1次/W×2W。

第三年:3~6月 三年半后可不再治疗。

4.ALL~L3用VDCP无效时选用CMAEVDP方案:

CTX 200mg iv d1~5(第1、3周)

MTX 500mg/m2 dl 24h后解救(第1、3周)

Ara—C 200mg/d d5 (第2、4周)

E(VPl6) 75mg/m2.d d5 (第2、4周)

VCR 2mg/W× 4W

DNR 45mg/m2.d dl (第2、4周)Pred 60mg/m2.d d1~5/W×4W

5.中枢神经系统白血病(CNSL)的治疗:

急性淋巴细胞白血病发生中枢神经系统白血病的几率约1/3,因此,本病患者几乎均需要性预防性鞘注。治疗前应先做IT,若无中枢浸润,则诱导后再做。

用法及剂量:①成人:MTX l5mg+Ara—C25mg+DXM 3mg+N·S4mliT。儿童:MTX 0.25mg(预防)~0.5mg(治疗)/kg,总量MTX<12mg/次。

②Ara—C成人:25~30mg 儿童:15mg(1~2岁),20mg(3~8岁)25mg(9~12岁)

③DXM:成人:3mg儿童:2~3mg。

脑脊液有异常则2次/w ×10次,直至脑脊液3次(一)后停止。

缓解后巩固及强化维持治疗选用MD—Ara—C方案时可免做鞘注,完成第1个6次IT后间隔3~6月,可再重复6次IT(2次/w×3),缓解后2年内每次治疗要做1次IT。儿童总共次数为17~22次。

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