2020年初级药师考试《相关知识》辅导讲义：药物制剂稳定性

药剂学——第十节　药物制剂稳定性

　　要点：

　　1.药物稳定性的相关概念

　　2.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　　3.药物稳定性试验方法

　　补充：药品质量特性

　　药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。

　　1.有效性(效应程度)

　　我国——痊愈、显效、有效

　　国际——完全缓解、部分缓解、稳定

　　2.安全性

　　3.稳定性——物理、化学、生物学(微生物污染)

　　4.均一性

　　一、基本概念

　　1.药物制剂的稳定性

　　①化学：水解、氧化(含量、效价、色泽变化)

　　②物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变(质量下降，引起化学、生物变化)

　　③生物：微生物污染发霉腐败分解

　　2.药物制剂稳定性研究的基本任务

　　考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期。

　　3.药物制剂稳定性的化学动力学基础

　　首要问题：浓度对反应速度的影响!

　　C=C0-kt 零级反应：速度与浓度无关

　　C：经过t时间后反应物的浓度

　　C0：起始浓度

　　t：时间

　　k：反应速度常数

　　4.温度对反应速率的影响

　　反应温度越高，药物的降解速度也就越快

　　Arrhenius方程：稳定性预测理论依据

　　K=Ae-E/RT

　　lgK=-E/2.303RT+lgA

　　K：反应速度常数　　R：摩尔气体常数

　　A:频率因子　　E：活化能　　T：绝对温度

　　5.药物稳定性的预测

　　lgK=-E/2.303RT+lgA

　　根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数(k25)。

　　由k25可求出分解10%所需的时间(t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

　　目的：预试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。

　　二、化学降解途径

　　1.水解(酸碱催化，反应加速)

　　①酯类(内酯)：酯键→醇+酸

　　盐酸普鲁卡因、硫酸阿托品

　　②酰胺类(内酰胺)：酰胺→酸+胺

　　青霉素、头孢、氯霉素、巴比妥

　　酯类酰胺易水解

　　卡因脱贫青绿梅

　　2.氧化

　　①酚类(酚羟基)：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠

　　②烯醇类：VC

　　③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类

　　酚类烯醇易氧化

　　省吧费水吃维C

　　三、影响药物制剂降解的因素

　　1.处方因素

　　pH(H+、OH-催化水解)、广义酸碱催化(缓冲剂)、溶剂(牛黄胆酸钠+乙醇)、离子强度(无机盐，相同电荷增加降解)、表面活性剂(胶束屏障，吐温80使VD稳定性下降)、基质或赋形剂(乙酰水杨酸使用滑石粉)

　　2.外界因素

　　温度、光线 、空气/氧、金属离子、湿度和水分(CRH小易吸湿)、包装材料

　　QIAN酸碱盐用三季

　　温室光氧金宝财

　　四、药物制剂稳定化方法

　　1.控制温度：抗生素、生物制品-无菌操作、冷冻干燥

　　2.调节pH

　　3.改变溶剂

　　4.控制水分及湿度：干法制粒

　　5.遮光：包合、微囊、棕瓶黑纸避光

　　6.驱逐氧气：配液煮沸、通CO2/N2，真空包装

　　7.加入抗氧剂/金属离子络合剂

　　——防止氧化的措施

　　常用抗氧化剂

　　①水溶性

　　焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠

　　亚硫酸钠/硫代硫酸钠

　　②油溶性

　　叔丁基对羟基茴香醚(BHA)/二叔丁基对甲酚(BHT)/VE

　　③金属离子络合剂：EDTA-2Na

　　④协同抗氧：酒石酸、枸橼酸、磷酸

　　五、药物制剂稳定化的其他方法

　　1.改进剂型与生产工艺

　　制成固体:青霉素粉针

　　直接压片:粉末直接压片、结晶药物压片、干法制粒压片

　　制成微囊/包合物

　　包衣

　　2.制成衍生物

　　盐类、酯类、酰胺类，前体药物

　　六、药物稳定性试验方法

　　1.影响因素试验(强化试验)

　　高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件

　　2.加速试验——含量降低与分解速度有关，预测有效期

　　常规试验法：40℃、RH75%、6个月，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。

　　经典恒温法

　　3.长期试验(留样观察法)

　　接近实际贮存条件下贮藏，1-2-3年，确定有效期!

　　药品有效期

　　半衰期(药物降解50%所需的时间)

　　有效期(药物降解10%所需的时间)

　　——药品被批准使用的期限

　　七、稳定性重点考察项目——再回首!

　　原料药及主要剂型——性状、含量、有关物质

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