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2019年初级药师考试相关专业知识考点:混悬剂

中华考试网    2018-08-29   【

混悬剂

(一)混悬剂的概念与性质

混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。

混悬剂中药物微粒一般在0.5~10μm之间,小者可为0.1μm,大者可达50μm或更大,属于热力学不稳定的粗分散体系,所用分散介质大多数为水,也可用植物油。大多数混悬剂为液体制剂,但《中国药典》(2010年版)二部收载有干混悬剂,它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂,使用时加水即迅速分散成混悬剂。

1.制备混悬剂的条件  凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时;药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时;两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时;为了使药物产生缓释作用等条件下,都可以考虑制成混悬剂。

但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。

2.混悬剂的物理稳定性

(1)混悬粒子的沉降速度:混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时,其沉降速度服从Stokes定律:

式中:V为沉降速度,cm/s;γ为微粒半径,cm;ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度,g/ml;g为重力加速度,cm/s2;η为分散介质的黏度,P(泊)=g/(cm·s),1P=0.1Pa·s。

由Stokes公式可见,微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大,动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是:

①减小微粒半径,以减小沉降速度;

②增加分散介质的黏度,以减小固体微粒与分散介质间的密度差,这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质黏度的同时,也减小了微粒与分散介质之间的密度差,同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。

(2)微粒的荷电与水化:混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电,具有双电层结构,即有ζ电势。由于微粒表面荷电,水分子可在微粒周围形成水化膜,这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用,加之有水化膜的存在,阻止了微粒间的相互聚结,使混悬剂稳定。

(3)絮凝与反絮凝:微粒具有很高的表面由自能,这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势。这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质,使ζ电位降低,以减小微粒间电荷的排斥力。ζ电势降低一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。

为了得到稳定的混悬剂,一般应控制ζ电势在20~25mV范围内,使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质,其中阴离子絮凝作用大于阳离子。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。

(4)结晶增长与转型:混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致,混悬剂在放置过程中,微粒的大小与数量在不断变化,即小的微粒数目不断减少,大的微粒不断增大,使微粒的沉降速度加快,结果必然影响混悬剂的稳定性。这时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长,保持混悬剂的物理稳定性。

(5)分散相的浓度和温度:在同一分散介质中分散相的浓度增加,混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的影响更大,温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度,还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构,也使稳定性降低。

(二)混悬剂的稳定剂

为了提高混悬剂的物理稳定性,在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。

稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

1.助悬剂  系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多,其中有低分子化合物、高分子化合物,甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。常用的助悬剂有:

(1)低分子助悬剂:如甘油、糖浆剂等,在外用混悬剂中常加入甘油。

(2)高分子助悬剂:如①天然的高分子助悬剂:主要是树胶类,如阿拉伯胶、西黄蓍胶②合成或半合成高分子助悬剂:纤维素类,如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素,其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。③硅皂土④触变胶:利用触变胶的触变性,即凝胶与溶胶恒温转变的性质,静置时形成凝胶防止微粒沉降,振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。

2.润湿剂  润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。许多疏水性药物,如硫黄、甾醇类、阿司匹林等不易被水润湿,加之微粒表面吸附有空气,给制备混悬剂带来困难,这时应加入润湿剂,润湿剂可被吸附于微粒表面,增加其亲水性,产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在7~11之间的表面活性剂,如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。

3.絮凝剂与反絮凝剂  使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂,而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂,使混悬剂处于絮凝状态,以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响,应在试验的基础上加以选择。

(三)混悬剂的制备与质量评价

1.混悬剂的制备及应注意的问题

(1)分散法:是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度,再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。

(2)凝聚法:物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。化学凝聚法是用化学反应使两种药物生成难溶性的药物微粒,再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。

2.混悬剂的质量要求 药物含量应符合要求;混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求;粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象,轻摇后应迅速均匀分散;混悬剂应有一定的黏度要求;外用混悬剂应容易涂布。

3.评定混悬剂质量的方法

(1)微粒大小的测定

(2)沉降容积比的测定

(3)絮凝度的测定

(4)重新分散试验

(5)ζ电位测定

(6)流变学测定

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