2019年初级药师专业知识药理学知识点:抗心绞痛药及调脂药

抗心绞痛药及调脂药

一、抗心绞痛药

心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。

常用药物分类

一、硝酸酯类

二、β受体阻断药(肾上腺素β受体拮抗剂)

三、钙通道阻滞药

四、抗血小板和抗血栓形成药

(一)硝酸酯类

1.硝酸甘油

2.硝酸异山梨酯

3.单硝酸异山梨酯

4.戊四硝酯

硝酸甘油

【药动学】

口服首过效应明显，生物利用度低，常舌下含服，生物利用度为80%，2～5分钟出现作用。

【作用机制和药理作用】

硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成N0或-SN0(亚硝巯基)，释放的N0舒张血管，还能抑制血小板聚集和黏附，发挥对冠心病心绞痛的治疗作用。

【作用机制和药理作用】——“全扩”

1.扩张外周血管，降低心脏负担，减少耗氧量

2.扩冠脉，改变心脏血液分布，增加缺血区血液供应

3.降低心室舒张末期压力，增加心内膜血流量

4.保护缺血心肌细胞

1.扩张外周血管，降低心脏负担，减少耗氧量

能舒张全身的静脉和动脉，且对较大的静脉和动脉血管作用强，对小动脉的毛细血管前括约肌作用较弱。舒张容量血管，减少回心血量，降低心脏前负荷;舒张阻力血管，降低外周阻力，降低心脏后负荷。前后负荷的降低均可导致心室内压和室壁张力降低，从而降低心肌耗氧量。

不利的是：血管扩张，血压下降后反射地兴奋交感神经，使心率加快和心收缩力加强，增加心肌耗氧量。合用β受体阻断药可抵消此不利面。

2.扩张冠脉，改变心脏血液分布，增加缺血区血液供应：

a.扩张较大的冠状血管(输送血管扩张)， 本药无冠脉窃流现象。

b.侧枝循环开放，增加缺血区的灌注。

c.室壁肌张力降低，可使心肌对垂直穿透心肌的血管压迫力下降，增加心内膜下区血液灌注。

【临床应用】

1.心绞痛：目前抗心绞痛药中最有效的药物，用于各型心绞痛的防治。

2.急性心肌梗死。

3.心功能不全。

优点：本类药物与β受体阻断药比较，无加重心衰和诱发哮喘的危险;与钙通道阻滞剂比较，无心脏抑制的危险。

【不良反应】

1.血管扩张导致：面颈部皮肤发红;头痛;升高眼内压;反射性心率↑，心肌耗氧量↑ 加重病情。

2.高铁血红蛋白血症：头痛、头晕、口唇发绀、休克、昏迷。

3.久用机体产生耐受性。连续用药2-3周后，停用1-2周耐受性可消失。应间歇给药。

【药理作用与机制】——综合结果!

1.降低心肌耗氧量：

2.改善缺血区血液供应：

◇降低心肌耗氧量→促使血液由非缺血区流向已代偿性扩张的缺血区，从而增加缺血区血流量。

◇心率减慢→心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区，增加心内膜下区的血液供应。

3.改善心肌代谢：

阻断β受体，抑制脂肪分解酶活性，减少心肌FFA(游离脂肪酸)的含量，并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，使心肌耗氧量降低。

4.增加组织供氧：

β受体阻断药可促进氧合血红蛋白解离，从而增加全身组织包括心脏供氧。

【临床应用】

(1)稳定型心绞痛

特别适用于伴有心率快和高血压的心绞痛患者。与硝酸酯类药物合用可减少硝酸酯类药物的用量，从而减缓硝酸酯类耐受性的产生。

(2)不稳定型心绞痛

(3)不用于变异型心绞痛：变异型心绞痛不宜应用β受体阻断剂!为什么?

答：阻断β受体后，使α受体作用占优势，易致冠脉痉挛，从而加重心肌缺血症状!

【不良反应】

1.久用骤停引起心绞痛加剧或心梗

2.诱发和加重哮喘

3.禁用于血脂异常者

※普萘洛尔要与硝酸酯类合用的合理性?

(1)两药合用降低心肌耗氧量，增加心肌缺血区供血供氧，产生协同作用。

(2)普萘洛尔能对抗硝酸酯类引起的心率加快，心收缩力增加之不足。

(3)硝酸酯类抵消普萘洛尔所导致的冠脉收缩和心室容积增大之不足。

硝酸酯类+β受体阻断药(取长补短)

药物抗心绞痛机制药理作用

心率心收缩性心室容积

硝酸酯类生成NO，扩张血管加快增加缩小

β受体阻断药阻断心脏β受体减慢减弱增大

【药理作用】 ——阻断Ca2+通道，抑制Ca2+内流。

1.降低心肌耗氧量：多数钙拮抗药能使心肌收缩力下降，心率减慢，血管平滑肌松弛，减轻心脏负荷，从而降低心肌耗氧量。

2.增加缺血区血供：通过舒张冠脉大的输送血管和小的阻力血管、增加侧支循环，从而改善缺血区的供血供氧。

3.保护缺血心肌：心肌缺血时，细胞膜对Ca2+通透性增加，细胞内Ca2+超负荷，线粒体过多的Ca2+可妨碍ATP的产生，导致细胞死亡。钙拮抗药因能减少细胞内Ca2+，而对缺血心肌有保护作用。

4.抑制血小板聚集：不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚集、冠脉血流减少有关。钙拮抗药可以降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。

【临床应用】

*首选用于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。

*适用伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者

*适用外周血管痉挛性疾病的心绞痛者

*其他：急性心肌梗死，高血压，心律失常

缺点：硝苯地平扩张血管后，可反射性地加快心率，致使心肌耗氧量增加——因此对于稳定性心绞痛而言，不及β受体阻断药。

硝苯地平

该药扩血管作用强，抑制心肌作用弱，不易诱发心衰。主要用于变异型心绞痛。

(四)抗血小板药和抗血栓形成药

1.阿司匹林

不可逆的抑制血小板内环氧酶-1(COX-1)的活性，从而阻断血栓素A2(TXA2)的生成而达到抗血小板聚集的作用，并能抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的释放。

一般小剂量(75mg-100mg/d)即可显著抑制血小板TXA2的合成而对PGI2合成无明显影响。本品小剂量主要用于预防血栓性疾病(如冠状动脉硬化性疾病和心肌梗死)，还可用于治疗急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者，能降低死亡率和梗死率。

2.利多格雷

为TXA2合成酶抑制药，减少TXA2生成并能阻断TXA2受体，与阿司匹林比较，对血小板栓和冠状动脉血栓作用强，尤其对新形成的血栓疗效较好。

临床用于血栓栓塞性疾病的治疗，能降低急性心肌梗死再栓塞、反复心绞痛及缺血性脑卒中的发生率。不良反应一般较轻，仅有轻度胃肠道反应，易耐受。未发现出血性脑卒中等并发症。

3.噻氯匹定

用于防治因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍性疾患。

每日200-500mg，分2-3次服用。

主要不良反应为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应及粒细胞减少症，罕见血栓性血小板减少性紫癜，用药期间应该监测血常规。

4.氯吡格雷

可用于不稳定型心绞痛及非ST段抬高的心肌梗死患者。

每日口服75mg，起效快，副作用比噻氯吡啶少，耐受性好。

5.低分子量肝素

是相对分子量低于6500的肝素。作用与肝素类似，主要抑制凝血因子Xa，抗栓作用增强而抗凝作用减弱，半衰期较长，出血性不良反应亦减少。

用于急性心肌梗死、不稳定型心绞痛的治疗。临床常用的药物有达肝素钠、依诺肝素、弗希肝素、洛吉肝素及洛莫肝素等。

硝酸甘油没有下列哪一种作用(　)

A.扩张静脉

B.降低回心血量

C.增快心率

D.增加室壁肌张力

E.降低前负荷

二、调血脂药

动脉粥样硬化(AS)——主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积!

调节血脂药——抗动脉粥样硬化

(一)主要降低胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的药物

1.他汀类——

羟甲基戊二酸单酰辅酶A( HMG-CoA)还原酶抑制剂

常用的药物包括：洛伐他汀 辛伐他汀

普伐他汀 氟伐他汀

阿伐他汀

【机制】

【药理作用与作用机制】

1.调血脂作用

具有明显的调血脂作用，主要降低LDL和TC，降TG作用很小，而HDL略有升高。

2.非调血脂作用

①改善血管内皮功能;②抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移;③抗氧化作用;④抗炎作用;⑤抑制血小板聚集和抗血栓作用等;⑥有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。

【临床应用】

(1)调血脂：适合于杂合子家族性和非家族性Ⅱ a型高脂蛋白血症，Ⅱb型和Ⅲ型高脂蛋白血症也可应用;还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高甘油三酯血症疗效不显著。

(2)肾病综合征：对肾功能有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外，也可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖和延缓肾动脉硬化有关。

(3)血管成形术后再狭窄：他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

(4)预防心脑血管急性事件：他汀类能通过增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小而减少脑卒中或心肌梗死的发生。

(5)还可用于缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症。

【不良反应】不良反应轻，严重不良反应发生率低。大剂量应用时偶见胃肠反应、皮肤潮红、头痛、肌痛等暂时性反应;少数患者有无症状性转氨酶升高，或肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常，偶有骨骼肌坏死症。孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原有肝病史者慎用。

2.抑制胆固醇吸收药

——胆汁酸结合树脂

药物：考来烯胺(消胆胺)

考来替泊(降胆宁)

【药理作用与机制】

能明显降低血浆TC和LDL浓度，其强度与剂量有关，HDL。几乎无改变，对TG和VLDL的影响轻微而不恒定。主要作用机制：口服后在肠道内通过离子交换与胆汁酸结合形成不易被肠吸收的络合物。

发生下列作用：

①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收;

②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收;

③由于大量胆汁酸丢失，肝内Ch经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸;

④由于肝细胞中Ch减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强;

⑤大量含Ch的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低;

⑥此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加，但不能补偿Ch的减少，若与HMG-CoA还原酶抑制药合用，有协同作用。

——减少吸收、促进消耗

【临床应用】

*Ⅱa、Ⅱb型高脂血症;

*合用HMG-CoA还原酶抑制剂降脂作用增强。

【不良反应】

*消化道反应：恶心、腹胀、便秘等

*长期应用，可引起高氯酸血症，脂肪痢、脂溶性维生素缺乏。

(二)主要降低TG及VLDL的药物

1.贝特类(苯氧酸类)

【药理作用】

1.调血脂作用

主要降低血浆TG、VLDL，对TC和LDL-C，升高HDL。

机制：激活LPL(脂蛋白脂肪酶)

2.非调血脂作用

抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆黏度、增加纤溶酶活性、抗炎作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。

【临床应用】

主要用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。

*非诺贝特：可降低尿酸水平，用于伴高尿酸血症者

*苯扎贝特：改善糖代谢，用于糖尿病伴有TG血症者

【不良反应】

较轻，一般耐受良好。主要为消化道反应。与他汀类药物合用，可能增加肌病的发生。氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，增加胃肠道肿瘤的发病率。有肝胆疾病、肾功能不全者、孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。

2.烟酸

B族维生素之一，是广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。

【调血脂作用】降低TG、VLDL;降低LDL-C ;升高HDL-C

【应用】为广谱调血脂药，对多种高脂血症均有效，对Ⅱb和Ⅳ型最好。也可用于心肌梗死。

【不良反应】

有皮肤潮红、瘙痒等不良反应。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻较常见。大剂量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功异常。

(三)多烯脂肪酸类(了解)

1.n-3型多烯脂肪酸

主要有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸(α-LNA)等长链多烯脂肪酸，含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。

【药理作用及机制】

(1)调血脂作用：降低TG及VLDL的作用较强，HDL-C有所升高。

(2)非调脂作用：①抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用。②抑制VSMCs的增殖和迁移。③增加红细胞的可塑性，改善微循环。④减弱血管内皮的黏附和趋化性。⑤抑制黏附分子的活性。⑥抑制内皮细胞炎性反应

EPA和DHA抗AS而防治心脑血管病，适用于高TG型高脂血症。明显改善心肌梗死患者的预后。若与他汀类合用可增强疗效。亦可适用糖尿病并发高脂血症等。

2.n-6型多烯脂肪酸

包括亚油酸(LA)和γ-亚麻油酸(γ-LNA)，主要含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中，降脂作用较弱，临床应用疗效不定。

(四)保护动脉内皮药(了解)

1.低分子量肝素 是由肝素解聚而成，平均相对分子质量为4000～6000。由于分子量低，生物利用度较高，与血浆、血小板、血管壁蛋白结合的亲和力较低，抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa活力，因此抗凝血作用较弱，抗血栓形成作用强。

主要用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄等。

2.天然类肝素

是存在于生物体类似肝素结构的一类物质，如硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸皮肤素(DS)、硫酸软骨素(CS)等。

冠心舒(脑心舒)是从猪肠黏膜提取的HS、DS和CS的复合物，有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮和阻滞AS斑块形成等作用，用于心及脑缺血性疾病。最近又证明冠心舒具有与肝素相同强度的抑制血管平滑肌细胞增殖作用，而抗凝血作用仅为肝素的1/47，且口服有效，表明天然类肝素可能是有较好前景的抗AS药。